FGF21 s'impose comme biomarqueur et cible thérapeutique dans l'insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque demeure l'une des principales causes de décès et d'incapacité chez les adultes vieillissants, et l'identification de nouvelles cibles métaboliques constitue une priorité de recherche. Le FGF21, une hormone sécrétée principalement par le foie, mais aussi par le tissu adipeux et les cellules musculaires cardiaques, suscite un intérêt croissant pour sa capacité à coordonner le métabolisme énergétique de l'ensemble de l'organisme et à protéger les tissus en situation de stress.

Cette revue, réalisée par des chercheurs du New York Medical College, synthétise les données moléculaires, précliniques et cliniques relatives au rôle du FGF21 dans l'insuffisance cardiaque. L'hormone agit via le complexe récepteur FGFR1/β-Klotho pour renforcer l'oxydation des acides gras, la fonction mitochondriale, l'autophagie et les défenses antioxydantes, tout en supprimant l'inflammation et la fibrose — autant de processus qui se détériorent dans le cœur défaillant.

Dans les modèles expérimentaux, le FGF21 protège contre un large éventail d'agressions cardiaques : hypertrophie induite par une surcharge de pression, lésion d'ischémie-reperfusion, cardiotoxicité à la doxorubicine et cardiomyopathie diabétique. Chez les patients humains souffrant d'insuffisance cardiaque, et ce dans plusieurs phénotypes, les taux circulants de FGF21 sont constamment élevés et corrèlent avec le NT-proBNP, les cytokines inflammatoires, le remodelage cardiaque défavorable et un pronostic plus sombre. Les auteurs proposent que cela reflète un état de « résistance au FGF21 », analogue à la résistance à l'insuline, dans lequel l'organisme produit davantage de l'hormone sans que les tissus y répondent de manière adéquate.

Sur le plan thérapeutique, des analogues à longue durée d'action du FGF21 développés pour les maladies hépatiques métaboliques — la pegozafermin et l'efruxifermin — démontrent des améliorations des triglycérides, de la sensibilité à l'insuline et du dépôt ectopique de graisse susceptibles de se traduire par un bénéfice cardiovasculaire. Il reste à déterminer si des essais cliniques dédiés à l'insuffisance cardiaque confirmeront ce potentiel.

Plusieurs lacunes critiques freinent la transposition clinique : on ne sait pas clairement si un taux élevé de FGF21 est causal ou réactionnel ; la spécificité des isoformes des récepteurs (en particulier l'hypertrophie induite par FGFR4 dans le diabète) n'est pas résolue ; des méthodes de dosage standardisées et des valeurs de référence font défaut ; enfin, les signaux de sécurité à long terme concernant la perte osseuse et la cachexie nécessitent une évaluation prospective. Résumé établi sur la base du seul abstract.