La protéine FAM134C freine la signalisation BMP en détruisant son récepteur par autophagie

La signalisation par les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) contrôle l'homéostasie tissulaire dans de multiples systèmes d'organes, et sa dérégulation est à l'origine de défauts développementaux, de maladies gastro-intestinales et de cancers. Si les antagonistes extracellulaires et les Smads inhibiteurs intracellulaires sont des régulateurs négatifs bien établis, on ignorait jusqu'ici si les voies lysosomale-autophagique pouvaient dégrader directement les récepteurs BMP afin de moduler l'intensité de la signalisation.

L'étude a débuté par l'observation que la privation d'acides aminés ou l'inhibition de mTOR (Torin1, Rapamycin) supprimait l'activité du rapporteur BMP-induced Id1-luc et réduisait les niveaux protéiques de BMPR1A, tandis que l'activation de mTOR (MHY1485) produisait l'effet inverse. Ces résultats ont désigné la détection des nutriments et le flux autophagique comme des modulateurs potentiels de la disponibilité des récepteurs BMP en amont.

Par des approches protéomiques et de co-immunoprécipitation, les auteurs ont identifié FAM134C comme partenaire de liaison direct de BMPR1A. FAM134C, membre de la famille de protéines réticulaires FAM134/RETREG classiquement connue pour l'ER-phagie, s'est révélé co-localiser avec BMPR1A dans des autophagosomes LC3-positifs. La surexpression de FAM134C réduisait les niveaux protéiques de BMPR1A et atténuait la phosphorylation de Smad1/5 induite par les BMP ; à l'inverse, l'extinction ou l'invalidation de FAM134C augmentait l'abondance de BMPR1A et amplifiait les réponses BMP. De manière décisive, la mutation du motif LIR (LC3-interacting region) de FAM134C abolissait son interaction avec LC3 et empêchait la dégradation de BMPR1A, confirmant que le recrutement dans l'autophagosome est mécanistiquement requis. Les inhibiteurs chimiques de l'autophagie ainsi que l'extinction des composants essentiels de la machinerie autophagique ATG5 et Beclin-1 ont de même protégé BMPR1A de la dégradation médiée par FAM134C. Fait important, FAM134C s'est avéré agir au niveau de la membrane plasmique et dans les endosomes — et non exclusivement au niveau du réticulum endoplasmique —, ce qui représente une fonction non canonique, indépendante de l'ER-phagie.

In vivo, les souris invalidées pour FAM134C présentaient des niveaux de BMPR1A nettement élevés et une signalisation BMP/Smad hyperactive spécifiquement dans les cellules épithéliales intestinales. Cela s'est traduit par des déficits fonctionnels : la formation d'organoïdes intestinaux était altérée, et la récupération des cryptes intestinales après une lésion induite par irradiation ou par le DSS était retardée par rapport aux témoins de type sauvage. Ces phénotypes ont été corrigés par l'inhibition de la voie BMP, confirmant la spécificité vis-à-vis de la cible.

Dans l'ensemble, cette étude établit FAM134C comme récepteur d'autophagie sélective contrôlant l'intensité et la durée de la signalisation BMP en ciblant BMPR1A pour sa dégradation autophagique — indépendamment de son rôle classique dans l'ER-phagie. FAM134C se positionne ainsi comme un régulateur physiologiquement important de l'homéostasie de la niche des cellules souches intestinales et des réponses régénératives, avec une pertinence potentielle pour les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, le cancer colorectal et d'autres pathologies liées aux BMP.