FAM177A1 sabote la défense antioxydante mitochondriale pour déclencher un remodelage artériel dangereux

Le remodelage vasculaire est à l'origine des maladies cardiovasculaires les plus dangereuses, de l'athérosclérose à la resténose post-angioplastie. Un acteur central en est le changement phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), qui passent d'un état quiescent et contractile à un état synthétique prolifératif et migratoire. Cette étude identifie FAM177A1 — une protéine membranaire évolutivement conservée, précédemment associée uniquement aux troubles neurodéveloppementaux et à l'immunité innée — comme un régulateur critique et jusqu'alors méconnu de cette transition pathologique.

À partir de données de séquençage de l'ARN en cellule unique issues d'artères carotides de rats lésées, les auteurs ont d'abord observé que l'expression de <em>Fam177a1</em> tend à être plus élevée dans les CMLV commutées de type fibroblastique par rapport aux CMLV contractiles. Ils ont confirmé une surexpression de FAM177A1 dépendante du temps après lésion par ballonnet de la carotide chez le rat, ainsi qu'une induction dose-dépendante par le PDGF-BB dans des CMLV en culture, avec c-Jun/AP-1 et STAT3 identifiés comme régulateurs transcriptionnels en amont. La protéine FAM177A1 était également élevée dans les plaques athérosclérotiques de souris <em>ApoE</em>-knockout nourries avec un régime riche en graisses, et le FAM177A1 sérique était significativement plus élevé chez les patients humains atteints d'athérosclérose (189 vs. 168 pg/ml, p=0,0025), ce qui laisse entrevoir son utilité en tant que biomarqueur.

Pour tester la causalité, l'équipe a eu recours à trois modèles animaux complémentaires : des rats <em>Fam177a1</em> knockout global soumis à une lésion par ballonnet de la carotide, des souris avec extinction <em>Fam177a1</em> spécifique aux CMLV par vecteur AAV et ligature carotidienne, et des souris athérosclérotiques <em>ApoE</em>-/-. Dans tous les modèles, la perte de FAM177A1 a nettement supprimé l'hyperplasie néointimale et la formation de plaques athérosclérotiques. In vitro, le déficit en FAM177A1 a réduit la prolifération et la migration des CMLV tout en restaurant l'expression des marqueurs contractiles (SM22α, α-SMA).

Sur le plan mécanistique, il a été découvert que FAM177A1 — ce qui est quelque peu inattendu compte tenu de sa localisation golgienne connue — réside également dans les mitochondries, où il perturbe physiquement l'interaction entre SIRT3 (une désacétylase mitochondriale clé) et SOD2 (superoxyde dismutase 2, le principal scavenger mitochondrial des ROS). Cette perturbation a élevé l'acétylation de SOD2 en lysine 68 (K68ac), réduisant l'activité enzymatique et la stabilité de SOD2. La surproduction de ROS mitochondriaux qui en résulte a altéré le potentiel membranaire, supprimé la phosphorylation oxydative (OXPHOS) et favorisé un glissement glycolytique de type Warburg qui alimente le phénotype synthétique des CMLV. Le déficit en FAM177A1 a inversé tous ces effets : il a surexprimé les gènes fonctionnels mitochondriaux, renforcé la biogenèse de l'ADNmt, réduit les ROS, préservé le potentiel membranaire, stimulé l'OXPHOS et diminué la dépendance à la glycolyse. L'inhibition pharmacologique de SIRT3 par le 3-TYP a partiellement reproduit les effets de la surexpression de FAM177A1, confirmant ainsi cet axe.

Ces résultats positionnent FAM177A1 comme une cible mitochondriale accessible aux médicaments dont l'inhibition restaure l'homéostasie redox-métabolique et bloque le changement pathologique des CMLV. La convergence d'une clarté mécanistique, d'une validation multi-modèles et de données cliniques humaines fait de ce candidat un acteur particulièrement convaincant pour le développement thérapeutique dans le domaine du vieillissement vasculaire et des maladies vasculaires.