Maladie de Fabry et atteinte cardiaque : des mécanismes aux traitements en 2025

La maladie de Fabry (maladie d'Anderson-Fabry) est une maladie lysosomale de surcharge à transmission liée à l'X, résultant de mutations du gène <i>GLA</i>, entraînant un déficit de l'enzyme α-galactosidase A et une accumulation systémique du glycosphingolipide globotriaosylcéramide (Gb3). Décrite indépendamment pour la première fois en 1898 par Anderson et Fabry comme une affection dermatologique, la maladie est aujourd'hui reconnue comme un trouble multisystémique progressif dont les manifestations cardiaques constituent la principale cause de morbidité et de mortalité.

Au niveau cellulaire, le Gb3 s'accumule dans les cardiomyocytes, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses, perturbant la fonction lysosomale et déclenchant des cascades en aval de stress oxydatif, d'inflammation et d'apoptose. Cela conduit à des modifications cardiaques structurelles — fibrose myocardique, hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et dysfonction diastolique — qui peuvent apparaître avant même que les symptômes manifestes ne se déclarent. Le dérivé désacylé lysoGb3 constitue un biomarqueur cliniquement utile de l'atteinte cardiaque et est corrélé à la sévérité de la dysfonction diastolique. La maladie de Fabry classique (< 1 % d'activité enzymatique résiduelle) se manifeste par des symptômes sévères à début précoce, tandis que les variants atypiques (> 1 % d'activité) présentent des phénotypes spécifiques à certains organes et à début tardif, ce qui complique leur reconnaissance. L'atteinte cardiaque concerne environ 50 % des hommes et 33 % des femmes atteints de la maladie.

Le diagnostic repose sur une combinaison de dosages de l'activité enzymatique, de tests génétiques du gène <i>GLA</i> et d'une imagerie avancée. L'échocardiographie permet de détecter les modifications structurelles et fonctionnelles, tandis que l'IRM cardiaque avec rehaussement tardif au gadolinium et la cartographie T1 identifient la fibrose et l'infiltration myocardique avec une plus grande précision. Malgré ces outils, le délai diagnostique moyen reste d'environ 15 ans, en partie parce que la cardiomyopathie de Fabry imite la cardiomyopathie hypertrophique et d'autres affections courantes. Les programmes de dépistage néonatal ont mis en évidence des estimations de prévalence allant jusqu'à 1 sur 3 100 en Italie et 1 sur 1 250 à Taïwan — dépassant largement le chiffre traditionnellement cité de 1 sur 40 000 à 117 000 — ce qui suggère une sous-diagnosis généralisée.

Le traitement principal est l'enzymothérapie substitutive (ETS) par agalsidase alfa ou agalsidase beta, qui réduit la charge en Gb3, stabilise l'HVG et ralentit la progression lorsqu'elle est initiée précocement. La thérapie par chaperon pharmacologique oral (migalastat) est approuvée pour les patients porteurs de mutations <i>GLA</i> accessibles au traitement. Les approches de thérapie génique font l'objet de recherches actives et représentent une stratégie potentiellement curative. Les thérapies cardiaques adjuvantes — notamment les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, les antiarythmiques et les défibrillateurs implantables — traitent les complications en aval. Le soutien psychosocial est également mis en avant compte tenu du fardeau psychologique important que la maladie impose.

La revue souligne qu'un diagnostic plus précoce, grâce à un dépistage génétique élargi, au dépistage en cascade familiale et à la reconnaissance des profils cliniques assistée par apprentissage automatique, pourrait substantiellement réduire la morbidité. Les futures recherches multicentriques devraient se concentrer sur les résultats à long terme des traitements, les nouveaux biomarqueurs et les dimensions psychosociales de la prise en charge.