Une maladie cardiaque rare liée à l'accumulation de glycogène révèle de nouvelles cibles thérapeutiques

La maladie de stockage du glycogène de type 15 (GSD15) est un trouble héréditaire rare mais grave causé par des mutations du gène GYG1, qui code la glycogénine-1, une protéine qui initie la synthèse du glycogène. En l'absence d'une glycogénine-1 fonctionnelle, les cellules du muscle cardiaque accumulent des dépôts toxiques de glycogène anormal et de polyglucosane, détruisant progressivement la fonction cardiaque. Comprendre cette maladie au niveau moléculaire est essentiel pour développer des traitements là où il n'en existe actuellement aucun.

Des chercheurs de Suède et de Nouvelle-Zélande ont étudié du tissu cardiaque obtenu à partir d'explants de transplantation de deux patients atteints de GSD15 précédemment décrits et ont décrit un cas nouvellement identifié. En combinant la microdissection par capture laser et la spectrométrie de masse quantitative, ils ont comparé la composition protéique des dépôts de stockage anormaux aux régions tissulaires d'apparence normale dans les mêmes échantillons cardiaques. Ils ont également analysé l'expression protéique globale dans l'ensemble du tissu cardiaque de patients par rapport à des témoins sains.

Les dépôts anormaux étaient fortement enrichis en enzymes du métabolisme du glycogène — notamment la glycogène synthase, la glycogène phosphorylase et l'enzyme de débranchement du glycogène — ce qui suggère que ces protéines se retrouvent piégées et dysfonctionnelles plutôt que de dégrader efficacement le glycogène. La protéine d'échafaudage p62 (séquestosome-1) et la protéine structurale desmине s'accumulaient également sans signe d'activation de l'autophagie, indiquant que le mécanisme de nettoyage cellulaire n'est pas activé pour éliminer les dépôts. L'analyse du tissu entier a révélé une large surexpression de biomarqueurs de cardiomyopathie associée à une diminution marquée des protéines mitochondriales, ce qui désigne l'altération du métabolisme énergétique comme un facteur clé de la progression de l'insuffisance cardiaque.

Ces résultats clarifient le cercle vicieux de la GSD15 : une glycogénine-1 dysfonctionnelle entraîne une accumulation anormale de glycogène, qui séquestre des enzymes métaboliques essentielles, perturbe la structure sarcomérique, altère la fonction mitochondriale et favorise la fibrose.

Pour les cliniciens, ces données mécanistiques mettent en évidence trois stratégies thérapeutiques candidates — la thérapie de réduction du substrat, l'activation de l'autophagie et la thérapie génique — qui méritent une investigation urgente. L'étude est limitée par la taille réduite de l'échantillon, le caractère rare de la maladie et le recours à du tissu explant en stade terminal.