Un virus oncolytique modifié reprogramme les macrophages tumoraux immunosuppresseurs pour combattre le cancer

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) peuvent supprimer l'immunité antitumorale et contribuer à la résistance aux traitements. Ils peuvent aussi éliminer les virus oncolytiques, ce qui limite la virothérapie. Cette étude a cherché à déterminer si un herpèsvirus modifié pouvait, au contraire, cibler les TAM exprimant PD-L1 et reprogrammer leur activité, tout en conservant sa capacité à infecter les cellules tumorales.

Les chercheurs ont d'abord analysé des jeux de données publics. L'analyse CIBERSORT a montré une infiltration macrophagique élevée dans de nombreux types de cancer, et les analyses de survie ont associé une infiltration plus importante à un pronostic défavorable. Les patients non répondeurs au blocage des points de contrôle immunitaire présentaient une abondance de TAM supérieure à celle des répondeurs. Le profilage unicellulaire de 125 569 cellules immunitaires issues de 22 échantillons de mélanome et de 22 échantillons normaux a identifié les TAM comme le sous-ensemble de cellules immunitaires prédominant, avec les scores d'inhibition immunitaire les plus élevés dans les tumeurs. CD274, le gène codant PD-L1, était surexprimé dans les macrophages tumoraux. Les patients présentant à la fois une forte infiltration macrophagique et une forte expression de CD274 avaient une survie plus faible que ceux ayant de faibles niveaux des deux. Ces associations observationnelles ont motivé un ciblage dirigé contre PD-L1.

Le virus modifié, gDαPD-L1, contient un nanocorps anti-PD-L1 inséré dans le domaine de la glycoprotéine D non impliqué dans la liaison au récepteur. Il a conservé une réplication comparable à celle du virus parental dans les cellules U-2 OS sensibles. Dans les cellules B16-F10, il n'a pas infecté les cellules knock-out pour PD-L1 et a infecté plus efficacement les cellules surexprimant PD-L1. Le PD-L1-hIgG soluble a inhibé l'entrée virale de manière dose-dépendante et a aboli l'effet cytotoxique dans le test rapporté.

Dans un panel de lignées cellulaires tumorales murines, gDαPD-L1 présentait des valeurs d'EC50 de 4,24 à 47,90 fois inférieures à celles de gDWT. Son activité oncolytique était corrélée aux niveaux de PD-L1 plutôt qu'à ceux de Nectin-1 ou de HVEM. Les expériences de blocage des récepteurs ont néanmoins montré que l'entrée pouvait dépendre davantage de Nectin-1 dans les cellules suffisamment pourvues en Nectin-1 ; PD-L1 constituait donc une voie d'entrée supplémentaire plutôt qu'un récepteur exclusif. Le traitement par interféron a augmenté l'expression de PD-L1 et renforcé l'attachement viral ainsi que la cytotoxicité ; le blocage d'IFNAR1 a réduit la destruction cellulaire dans les cellules B16-F10 ordinaires, mais pas dans les cellules surexprimant PD-L1.

La légende fournie de la Fig. 3 décrit des expériences de croissance tumorale B16-F10 et MC38 chez des souris nude, avec respectivement 7 et 8 souris par groupe. Toutefois, l'extrait s'interrompt au milieu de cette légende et ne fournit pas les résultats détaillés ultérieurs sur l'efficacité chez l'animal ni sur les mécanismes immunitaires. Selon le résumé, le CAR-oHSV cible préférentiellement les TAM PD-L1+ dans des modèles tumoraux résistants au virus et induit une reprogrammation dépendante de STING vers un phénotype CXCL9+. Le résumé rapporte une meilleure présentation croisée des antigènes tumoraux, une réponse lymphocytaire T antitumorale endogène et une synergie avec la thérapie cellulaire T adoptive et le blocage des points de contrôle immunitaire. Ces résultats ne peuvent pas être évalués en détail à partir de l'extrait de résultats fourni.

La source associe des analyses observationnelles de données de patients à des travaux expérimentaux précliniques. Elle ne rapporte aucun test clinique de ce virus modifié ; l'efficacité thérapeutique, la posologie et la sécurité chez l'être humain restent donc non établies. Les résultats soutiennent la poursuite des recherches sur les virus oncolytiques dirigés contre PD-L1 comme moyen de lutter contre l'immunosuppression médiée par les macrophages, mais ils ne permettent pas de conclure à l'existence d'un traitement prêt à être utilisé chez les patients.