L'essai Donanemab sélectionne 63 000 personnes pour cibler la maladie d'Alzheimer avant l'apparition des symptômes

La pathologie de la maladie d'Alzheimer — notamment l'accumulation de plaques de bêta-amyloïde — débute plus d'une décennie avant l'apparition des symptômes cognitifs. Cette fenêtre « préclinique » représente une opportunité potentiellement décisive pour une thérapie modificatrice de la maladie, mais démontrer l'efficacité chez des individus cognitivement non altérés exige des efforts de dépistage massifs et des outils biomarqueurs sensibles. TRAILBLAZER-ALZ 3 (NCT05026866) est un essai de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo, conçu pour relever ce défi en testant le donanemab dans la maladie d'Alzheimer préclinique.

L'essai a sélectionné 63 124 adultes âgés de 55 à 80 ans aux États-Unis et au Japon. Une innovation clé a été l'utilisation exclusive de la tau phosphorylée-217 plasmatique (p-tau217) pour confirmer la pathologie AD aux fins d'éligibilité à l'inscription — éliminant ainsi le recours aux examens TEP amyloïde lors du dépistage. Cette approche a réduit la contrainte pour les participants, accéléré le recrutement et étendu la portée géographique à des sites dépourvus d'infrastructure TEP. Un modèle d'essai clinique décentralisé (DCT) a été utilisé, comprenant des unités de recherche mobiles lors de salons de santé, un présélection par centre d'appels, des évaluations cognitives à distance via tablettes électroniques et un pool centralisé d'évaluateurs formés afin de minimiser la variabilité inter-évaluateurs.

Parmi les personnes dépistées, 2 196 participants éligibles selon la p-tau217 plasmatique ont été inclus : 1 202 présentant un score global à l'échelle Clinical Dementia Rating (CDR-GS) de 0 (cognitivement normaux) et 664 avec un CDR-GS de 0,5 (troubles cognitifs légers ou douteux). La positivité à la p-tau217 plasmatique augmentait avec l'âge et variait selon les groupes raciaux et ethniques, mettant en évidence des facteurs démographiques pertinents pour la stratification du risque de maladie d'Alzheimer. La charge amyloïde moyenne au départ était de 63,2 Centiloids dans le sous-groupe CDR-GS 0 et de 70,7 Centiloids dans le sous-groupe CDR-GS 0,5. Un signal tau global élevé (SUVr ≥ 1,10) était présent chez 15,1 % et 26,3 % des participants CDR-GS 0 et 0,5 respectivement, confirmant que la pathologie tau était majoritairement à un stade précoce, compatible avec une maladie préclinique.

Les participants ont reçu du donanemab (700 mg × 3 doses puis 1 400 mg × 6 doses, toutes les 4 semaines) ou un placebo sous forme de neuf perfusions IV mensuelles, suivies d'évaluations cliniques tous les 6 mois. Le critère d'évaluation principal est le délai avant événement — plus précisément, une augmentation soutenue du CDR-GS ou une augmentation ≥ 1 point du CDR-SB. Une sous-étude TEP optionnelle permettra d'évaluer les modifications longitudinales de l'amyloïde et de la tau. Ces données de référence s'alignent bien sur les profils des études A4 et LEARN, situant les participants de TRAILBLAZER-ALZ 3 plus tôt dans le continuum de la maladie d'Alzheimer que les participants de TRAILBLAZER-ALZ 2, qui présentaient une maladie symptomatique précoce.

Cet essai représente une étape décisive vers la démonstration que des thérapies d'élimination de l'amyloïde, telles que le donanemab, peuvent retarder ou prévenir le déclin cognitif lorsqu'elles sont administrées avant l'apparition des symptômes. Les essais précédents portant sur la maladie d'Alzheimer préclinique, notamment l'étude A4 avec le solanezumab, n'ont pas réussi à montrer une efficacité significative — mais les différences de mécanisme d'action des molécules, de sélection des biomarqueurs et de stadification de la maladie pourraient conduire à des résultats différents ici. Les résultats sont attendus avec impatience.