Les protéines du LCR NPTX1 et NPTXR prédisent la progression de la maladie d'Alzheimer avant l'aggravation des symptômes

La recherche sur la maladie d'Alzheimer a réalisé des avancées majeures dans la détection des pathologies amyloïdes et tau par le biais de biomarqueurs liquidiens, mais le suivi précis de la composante neurodégénérative — notamment les lésions synaptiques les plus étroitement liées aux symptômes cognitifs — demeure un besoin clinique important non satisfait. Cette étude a examiné si les taux de deux protéines synaptiques dans le liquide céphalorachidien (LCR), NPTX1 et NPTXR, pouvaient combler ce manque en servant d'indicateurs sensibles de la sévérité de la maladie et de sa progression future sur l'ensemble du spectre de la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont analysé 635 participants issus de deux cohortes indépendantes d'origines ethniques distinctes : la China Aging and Neurodegenerative Disorder Initiative (CANDI, n=435) et l'étude norvégienne Norwegian Dementia Disease Initiation (DDI, n=200). Les participants comprenaient des individus cognitivement non altérés (CU), des personnes présentant un trouble cognitif léger (MCI) et des patients atteints de démence de type Alzheimer, stratifiés selon leur statut amyloïde (A+/A−). Les taux de NPTX1 et NPTXR dans le LCR ont été mesurés et comparés à des biomarqueurs établis, notamment le rapport Aβ42/40, le pTau181, la tau totale et la chaîne légère des neurofilaments (NFL), ainsi qu'aux mesures d'épaisseur corticale par IRM structurale.

En coupe transversale, des taux plus faibles de NPTX1 et NPTXR dans le LCR étaient fortement associés à de moins bonnes performances cognitives (MMSE, CDR) et à un amincissement cortical plus marqué dans les régions vulnérables à la maladie d'Alzheimer, telles que le cortex entorhinal et l'hippocampe. Ces associations se sont vérifiées dans les deux cohortes malgré des différences d'ethnicité et de prévalence de l'APOE-ε4, ce qui soutient la généralisabilité transculturelle des résultats. De manière cruciale, les taux de NPTX ont permis de distinguer les individus AD-positifs des individus AD-négatifs à chaque stade clinique, y compris parmi les participants cognitivement non altérés, suggérant ainsi une sensibilité au stade préclinique de la maladie.

Sur le plan longitudinal, les taux de NPTX1 et NPTXR dans le LCR au moment de l'inclusion ont prédit une atrophie cérébrale accélérée au cours du suivi et la transition clinique du MCI vers la démence sur une période d'environ trois ans. Dans les comparaisons directes, les marqueurs NPTX ont fréquemment égalé ou surpassé le pTau181 et le NFL dans la prédiction de ces évolutions, et la combinaison des marqueurs NPTX avec les biomarqueurs établis a amélioré davantage la précision pronostique. Les protéines se sont également révélées relativement spécifiques de la neurodégénérescence liée à la maladie d'Alzheimer par rapport aux démences non-Alzheimer.

Ces résultats établissent NPTX1 et NPTXR comme des biomarqueurs liquidiens robustes et sensibles au stade de la maladie, reflétant l'intégrité synaptique. Leur capacité à prédire la progression clinique en fait des outils précieux pour la stratification des patients dans les essais cliniques et pour le suivi de l'efficacité des thérapies modificatrices de la maladie. Les limites incluent la faible taille de certains sous-groupes (notamment CU A+), le recours à la mesure dans le LCR plutôt qu'à partir du sang, et la nécessité d'une validation supplémentaire dans des populations plus larges et plus diversifiées.