Protéomique du LCR chez des adultes sains : des signatures précoces de neurodégénérescence révélées

La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de démence, avec des plaques amyloïdes qui s'accumulent silencieusement pendant des décennies avant l'apparition des symptômes. L'âge, le sexe féminin et le port de l'allèle APOE ε4 constituent des facteurs de risque majeurs, mais le paysage moléculaire du cerveau durant cette fenêtre préclinique reste mal compris. Le liquide céphalorachidien (LCR), qui baigne le cerveau, offre une fenêtre plus directe sur la biologie du système nerveux central que le sang, mais son prélèvement invasif a historiquement limité les études à grande échelle.

Cette étude a profilé 6 175 protéines à l'aide de la plateforme d'aptamères SomaScan 7k dans le LCR de 994 individus cognitivement normaux (âgés de 43 à 91 ans) issus de la cohorte Knight ADRC (découverte, n=660), avec réplication dans les cohortes ADNI et FACE (n=334), et validation orthogonale par spectrométrie de masse chez 101 participants de la cohorte Emory Diversity. Les associations avec l'âge, le sexe, le statut de porteur de l'APOE ε4 et le statut amyloïde dans le LCR ont été testées par régression linéaire avec correction du taux de fausses découvertes (FDR).

Dans la phase de découverte, 4 464 protéines étaient associées à l'âge (64 % augmentant, 36 % diminuant avec l'âge), 1 347 étaient associées au sexe (enrichissement à peu près équivalent chez les hommes et les femmes), 344 étaient associées à l'APOE ε4, et 3 212 étaient associées à l'amyloïde. La réplication a confirmé 2 172 protéines associées à l'âge, 711 au sexe, 193 à l'APOE ε4, et 1 807 à l'amyloïde, avec des corrélations de Pearson entre découverte et réplication dépassant 0,80 pour les quatre facteurs. Fait remarquable, les associations à l'âge et à l'amyloïde allaient en grande partie dans des directions opposées (ρ=−0,77), suggérant que les protéines augmentant avec l'âge tendent à diminuer avec l'accumulation amyloïde, et vice versa. Quarante-deux protéines étaient co-affectées par les quatre facteurs, dont FOXO1 — un facteur de transcription central pour la longévité et la régulation métabolique — dont les niveaux étaient fortement réduits chez les porteurs de l'APOE ε4 et chez les individus présentant une amyloïde anormale.

L'analyse de réseau de co-expression génique pondérée (WGCNA) a identifié des modules protéiques aux signatures biologiques distinctes. Le module M2 était associé à l'âge, au sexe et au statut amyloïde, et était enrichi en voies liées aux maladies neuropsychiatriques. Le module M6 était associé à l'âge et au sexe, et lié aux maladies générales liées au vieillissement. De façon cruciale, ces signatures protéomiques du LCR étaient en grande partie distinctes de celles observées dans la protéomique plasmatique de 1 382 participants de la cohorte Knight ADRC, confirmant que le sang ne peut pas se substituer au LCR pour capturer la biologie du vieillissement cérébral spécifique. L'étude a également construit des horloges de vieillissement biologique basées sur le protéome du LCR et du plasma, démontrant leur utilité complémentaire dans la prédiction de l'âge biologique.

L'identification de 2 013 protéines associées à l'âge et de 1 763 protéines associées à l'amyloïde n'ayant pas été rapportées auparavant — dont TGFB1, NPTX2, NLGN1 et CARTPT — élargit considérablement le paysage des biomarqueurs candidats de la MA et des cibles thérapeutiques. Bien que le plan d'étude transversal et la technologie de mesure par aptamères introduisent certaines mises en garde, la réplication multi-cohortes et la validation orthogonale par spectrométrie de masse renforcent substantiellement la confiance dans ces résultats.