La chimiothérapie provoque 5 fois plus de sénescence hépatique que le vieillissement normal

La sénescence cellulaire — un arrêt stable du cycle cellulaire associé à un phénotype sécrétoire pro-inflammatoire (SASP) — s'accumule dans le foie avec l'âge et la maladie, mais les types cellulaires précisément impliqués, leur organisation spatiale, ainsi que la façon dont le cancer ou la chimiothérapie modifient ces programmes n'avaient pas encore été systématiquement caractérisés chez l'humain. Cette étude comble cette lacune avec l'un des atlas de sénescence hépatique les plus complets à ce jour.

L'équipe a analysé 43 foies humains normaux couvrant des âges de 18 à 80 ans et plusieurs stades de fibrose, ainsi que 24 cas de métastases hépatiques de cancer colorectal (mCRC), en utilisant le séquençage ARN et ATAC de noyaux isolés, la transcriptomique spatiale in situ Xenium, l'imagerie protéique multiplexée CODEX et la transcriptomique spatiale Visium. Un modèle murin de fibrose (résection de 75 % de l'intestin grêle) a fourni une validation inter-espèces. Au total, environ 336 000 noyaux ont été capturés et analysés.

La conclusion centrale est que la sénescence induite par CDKN1A (p21CIP1) — plutôt que la voie classiquement mise en avant de CDKN2A (p16INK4a) — constitue le mécanisme prédominant lors du vieillissement hépatique normal et de la fibrose. Des cellules sénescentes CDKN1A+ ont été identifiées dans les hépatocytes, les fibroblastes, les cholangiocytes et les cellules endothéliales, chacun présentant des signatures transcriptionnelles distinctes. Il est important de noter que le vieillissement et la fibrose ont entraîné des programmes de sénescence qualitativement différents : le vieillissement était associé à des clusters d'hépatocytes SERPINE1+ formant des agrégats spatiaux potentiellement stabilisés par des jonctions à base de Claudine et une signalisation paracrine via THBS1, tandis que la fibrose impliquait des fibroblastes sénescents CXCL12+ recrutant spatialement des cellules immunitaires CXCR4+, un profil s'intensifiant avec la sévérité de la fibrose et conservé chez la souris.

Les résultats concernant le cancer et la chimiothérapie étaient frappants. Par rapport au vieillissement normal, l'exposition à la chimiothérapie a multiplié par environ 5 la charge de sénescence des hépatocytes et a induit une population distincte d'hépatocytes sénescents CDKN2A+, absente lors du vieillissement ou du cancer non traité, ce qui suggère que la sénescence induite par le traitement fait appel à des mécanismes moléculaires différents. Dans toutes les conditions, les cellules sénescentes convergeaient vers des caractéristiques communes : activation du facteur de transcription AP-1, sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via le SASP, et signatures transcriptionnelles de résistance à l'apoptose — ces dernières fournissant une explication mécanistique à la persistance et à l'accumulation des cellules sénescentes.

Ces résultats ont des implications thérapeutiques claires. Le profil de résistance à l'apoptose partagé par les différents types de cellules sénescentes suggère que des stratégies sénolytiques ciblant les voies anti-apoptotiques pourraient être largement efficaces dans le foie. L'axe CXCL12/CXCR4, qui relie les fibroblastes sénescents fibrotiques à l'infiltration immunitaire, est une cible médicamenteuse établie. La charge de sénescence considérablement accrue après chimiothérapie soulève la possibilité qu'un traitement sénolytique concomitant ou consécutif à la thérapie anticancéreuse pourrait atténuer la toxicité hépatique et améliorer les résultats cliniques. Les réserves incluent le plan d'étude transversal, qui limite les inférences causales, ainsi que la cohorte de donneurs normaux composée majoritairement de femmes blanches, ce qui pourrait limiter la généralisabilité des résultats. La cohorte mCRC était en grande partie traitée par chimiothérapie, ce qui rend difficile de distinguer complètement les effets intrinsèques au cancer de ceux induits par le traitement.