Viser 40 % de perte de poids pourrait coûter de la masse musculaire et de la santé métabolique, avertissent des experts

Pourquoi c'est important : les agonistes du récepteur du GLP-1 ont évolué vers des agonistes doubles et triples et des associations thérapeutiques, ce qui porte les repères de perte de poids à 30-40 % de la masse corporelle, une fourchette autrefois atteignable uniquement par la chirurgie bariatrique. Cette perspective publiée dans Molecules and Cells soutient que cet indicateur s'est dissocié du véritable objectif, la santé métabolique, la concurrence commerciale façonnant les attentes cliniques.

Ce que les auteurs examinent : il s'agit d'une perspective narrative, et non d'une revue systématique ni d'une étude originale ; il n'y a donc ni nouvelle méthode ni nouveau jeu de données. Les auteurs illustrent leur argument par des événements de marché. En décembre 2024, l'action de Novo Nordisk a chuté jusqu'à 26 % (se stabilisant autour de 20 %) après que CagriSema a produit une perte de poids de 22,7 % dans REDEFINE 1, en deçà des 25 % annoncés par l'entreprise. Le 23 février 2026, REDEFINE 4 a montré pour CagriSema 23,0 % (patients adhérents) et 20,2 % (en intention de traiter), contre 25,5 % et 23,6 % pour le tirzepatide. Les auteurs rapportent une baisse de 15,1 % de l'action et environ 100 milliards de dollars de valeur boursière perdue pour Novo Nordisk.

Principaux arguments : une perte de poids de 5 à 10 % améliore la pression artérielle et la glycémie chez la plupart des personnes, tandis qu'une perte de 15 % ou plus est souvent nécessaire pour la rémission du diabète de type 2 et une amélioration significative de la MASH. Il s'agit de besoins spécialisés, et non de cibles universelles. L'IMC ne distingue pas non plus la masse maigre de la masse grasse. Les Asiatiques de l'Est présentent typiquement 3 à 5 % de masse grasse en plus à IMC égal et développent souvent une maladie métabolique à des IMC que les normes occidentales jugent normaux ; ainsi, pour une personne dont l'IMC est de 24, les auteurs suggèrent qu'une perte de 30 % pourrait entraîner une sarcopénie sévère, alors qu'une réduction ciblée de 3 à 5 % de la graisse viscérale et ectopique pourrait traiter le problème sous-jacent. Ils décrivent aussi des mécanismes par lesquels un traitement agressif pourrait nuire au muscle. La suppression de l'appétit peut masquer le signal hypothalamique de famine provoqué par la baisse de la leptine. L'inflammation issue de la graisse viscérale pourrait augmenter la myostatine (jusqu'à 100 fois dans une étude chez la souris). Une forte suppression du glucagon pourrait altérer la clairance hépatique des acides aminés et, associée à un faible apport en protéines, favoriser la protéolyse musculaire, ce que les auteurs qualifient de dénutrition iatrogène. Dans SUSTAIN 8, plus de 40 % du poids perdu correspondait à de la masse non grasse.

Implications et réponses émergentes : des agents préservant le muscle sont en développement. Le bimagrumab ajouté au sémaglutide a produit une perte de poids de 22,1 %, dont environ 93 % de graisse, dans un essai de phase II, et l'essai COURAGE de Regeneron a rapporté jusqu'à 80 % de perte de masse maigre en moins avec le trévogrumab et le garétosmab. La reprise de poids est une autre préoccupation. Une méta-analyse du BMJ citée par les auteurs a observé une reprise d'environ 0,8 kg par mois après l'arrêt du sémaglutide ou du tirzepatide, la pression artérielle, le cholestérol et l'HbA1c revenant à leur niveau initial en 12 à 14 mois environ. Les auteurs avancent aussi l'hypothèse que les agonistes biaisés épargnant la β-arrestine (orforglipron, CT-868, PF-08653944) pourraient provoquer une activation prolongée du récepteur et amplifier les risques neurodéveloppementaux et psychiatriques, surtout à mesure que l'usage s'étend à des patients plus jeunes.

Réserves : l'article repose sur l'opinion, cite les données de façon sélective, et plusieurs affirmations (risques de l'agonisme biaisé, sarcopénie chez les Asiatiques de l'Est en cas de forte perte de poids, effets de la myostatine observés chez la souris) sont mécanistiques ou extrapolées, et non démontrées dans des essais portant sur des critères cliniques. Les auteurs proposent des cibles individualisées centrées sur la graisse viscérale et celle des organes, mais n'offrent aucun cadre testé pour y parvenir.