L'évacétrapib, un inhibiteur de la CETP, prévient le déclin de la mémoire dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer
Le blocage de la protéine CETP a préservé la mémoire chez des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer — et des données épidémiologiques associent une faible activité de CETP à un risque réduit de maladie d'Alzheimer chez l'être humain.
Résumé
Des études génétiques associent une faible activité d'une protéine sanguine appelée CETP à une vie plus longue et à un risque moindre de démence. Des chercheurs ont testé si un médicament qui la bloque, l'evacetrapib, pouvait protéger la mémoire chez des souris modifiées pour porter la CETP humaine et un gène d'amyloïde de type Alzheimer. Les souris traitées ont conservé une mémoire de reconnaissance normale, alors que les souris non traitées l'ont perdue. Les taux de peptide amyloïde n'ont pas changé : le bénéfice ne provenait donc pas d'une élimination des plaques. En revanche, le traitement a modifié les lipoprotéines sanguines, redistribué le cholestérol dans l'hippocampe et activé des gènes liés à la santé des vaisseaux sanguins, dont le marqueur endothélial PECAM1. Des données sur les protéines du liquide céphalorachidien de personnes à risque de maladie d'Alzheimer étaient cohérentes avec les résultats observés chez la souris. Les inhibiteurs de la CETP avaient déjà été testés dans les maladies cardiaques et jugés sûrs, ce qui rend plausible leur réutilisation pour une autre indication. Il s'agit toujours de travaux menés chez la souris.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer touche environ 35 millions de personnes dans le monde, et il n'existe aucun traitement préventif sûr. La génétique humaine offre une piste : les variants à faible activité de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), qui fait circuler le cholestérol entre les HDL et les LDL, sont enrichis chez les centenaires. Ils sont associés à une meilleure cognition et à un risque de démence plus faible, y compris chez les porteurs d'APOE4. Les inhibiteurs de la CETP ont été développés pour les maladies cardiaques ; ils se sont révélés sûrs, mais pas supérieurs aux statines. Leur potentiel dans la maladie d'Alzheimer reste largement inexploré.
L'équipe a croisé des souris transgéniques pour la CETP humaine (CETPtg) avec des souris amyloïdes McGill-APP-Thy1 (APPtg), produisant des animaux doubles transgéniques ainsi que des témoins de la même portée porteurs d'un seul transgène ou de type sauvage. Les souris ont reçu un régime à 1 % de cholestérol à partir de la 11e semaine de vie afin d'induire l'expression de la CETP et d'augmenter les LDL. Elles ont reçu un véhicule ou de l'evacetrapib (30 mg/kg/jour, par voie intrapéritonéale) pendant 11 semaines. L'activité plasmatique de la CETP a nettement diminué quatre heures après l'administration, puis est remontée partiellement à 24 heures tout en restant réduite : l'inhibition était donc transitoire. Les HDL et les LDL ont été modifiés, le sexe étant un facteur majeur des différences de lipoprotéines.
Lors du test de reconnaissance d'objets nouveaux à 21 semaines, les souris APPtg (P=0,03), CETPtg (P=0,035) et doubles transgéniques (P=0,025) traitées par véhicule ont toutes obtenu de moins bons résultats que les témoins de type sauvage. L'expression de la CETP à elle seule a altéré la mémoire, et les deux transgènes se sont combinés de façon superadditive (P=0,04). L'evacetrapib a préservé la mémoire chez les souris CETPtg et doubles transgéniques, mais pas chez les souris APPtg dépourvues de CETP, et il n'a pas nui aux souris de type sauvage. La mémoire spatiale évaluée au labyrinthe en Y n'était pas affectée à cet âge. Les effets étaient les plus marqués chez les femelles, et les groupes comptaient 12 à 14 animaux.
L'amyloïde n'expliquait pas ces résultats. L'Aβ40 et l'Aβ42 solubles et insolubles dans le cerveau, l'Aβ plasmatique et les rapports Aβ42/Aβ40 cérébraux ne différaient pas selon le traitement, et l'Aβ n'était pas corrélée à la mémoire. Chez les femelles, une meilleure mémoire était positivement corrélée aux HDL. La spectrométrie de masse sur tissu entier n'a montré aucun changement des précurseurs de synthèse du cholestérol cérébral, des produits d'excrétion des oxystérols ni de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (évaluée via les stérols végétaux). La coloration à la filipine a toutefois montré que le cholestérol libre dans le gyrus denté était supérieur d'environ 50 % chez les souris APPtg et d'environ 10 % chez les souris exprimant la CETP, par rapport au type sauvage. L'evacetrapib l'a augmenté jusqu'à 60 %, et les réserves de lipides neutres ont diminué chez les souris doubles transgéniques traitées. Le cholestérol hippocampique absolu ne déterminait donc pas la mémoire.
Le séquençage de l'ARN chez les femelles a identifié 24 gènes différentiellement exprimés (19 surexprimés, 5 sous-exprimés ; variation ≥1,05, q≤0,05). Onze sont exprimés dans les cellules des barrières cérébrales, dont les gènes endothéliaux Pecam1, Cdh5, Flt1 et Mmrn2. Les analyses de voies ont mis en évidence l'entretien des vaisseaux sanguins et l'angiogenèse. La protéine PECAM1 a augmenté en immunohistochimie chez les souris doubles transgéniques traitées. Les auteurs se sont également appuyés sur des données protéomiques du liquide céphalorachidien de la cohorte PREVENT-AD, composée d'adultes sans trouble cognitif ayant un parent atteint de la maladie d'Alzheimer. Ils indiquent que leur modèle murin reflète les changements physiologiques observés chez des humains présymptomatiques. Ils citent aussi la sous-étude BROADWAY sur l'obicetrapib, qui a montré une stabilisation ou une réduction des biomarqueurs plasmatiques de la maladie d'Alzheimer, notamment de p-tau217 chez les porteurs d'APOE4.
Cela suggère que l'inhibition de la CETP pourrait protéger la cognition par des voies vasculaires et de gestion des lipides indépendantes de l'amyloïde. Cela pourrait être particulièrement important pour les personnes présymptomatiques porteuses d'APOE4. Parmi les réserves : - un modèle de souris transgénique soumis à un régime riche en cholestérol ; - une administration par injection avec une inhibition transitoire de la cible ; - de petits échantillons pour les analyses lipidiques et d'imagerie (n=3–4) ; - l'accent mis sur la perte de mémoire précoce chez de jeunes souris ; - des preuves mécanistiques qui restent associatives.
Principales conclusions
- Evacetrapib (30 mg/kg/day, 11 weeks) significantly lowered plasma CETP activity 4 h after dosing (P<0.001 in CETPtg and APPtg/CETPtg), with partial rebound at 24 h
- Vehicle-treated APPtg, CETPtg and APPtg/CETPtg mice all showed novel-object memory deficits vs wild-type (P=0.03, 0.035, 0.025; n=12–14 per group)
- CETP and APP transgenes impaired memory superadditively in double transgenic mice (P=0.04), yet evacetrapib preserved memory in these animals
- No treatment effect on soluble or insoluble Aβ40/Aβ42 in brain or plasma, and no correlation between Aβ and memory, so protection was amyloid-independent
- Free cholesterol in the dentate gyrus was ~50% higher in APPtg mice and rose up to 60% above wild-type with evacetrapib in CETP-expressing mice, showing total cholesterol alone did not predict memory
- RNA-seq in females found 24 differentially expressed genes (19 up, 5 down), 11 of them in brain barrier cells, with enrichment for blood vessel maintenance and angiogenesis
- PECAM1 signal increased in evacetrapib-treated APPtg/CETPtg mice, and HDL correlated positively with memory in females
Méthodologie
Des souris transgéniques exprimant la CETP humaine ont été croisées avec des souris amyloïdes McGill-APP-Thy1 afin d'obtenir quatre génotypes (WT, APPtg, CETPtg, APPtg/CETPtg) au sein de mêmes portées. Les animaux ont reçu un régime à 1 % de cholestérol à partir de la 11ᵉ semaine, ainsi que, par voie intrapéritonéale, soit un véhicule, soit de l'evacetrapib (30 mg/kg/jour) pendant 11 semaines ; la mémoire a été évaluée à 21 semaines (test de reconnaissance d'objet nouveau, labyrinthe en Y). Les mesures comprenaient l'activité de la CETP plasmatique et les lipoprotéines, un ELISA de l'Aβ, la spectrométrie de masse des stérols, des colorations à la filipine et au BODIPY, un RNA-seq en bulk et une immunohistochimie de PECAM1. Les groupes comptaient généralement de 6 à 8 animaux par sexe (12 à 14 sexes confondus), et parfois seulement 3 à 4 pour les analyses lipidiques et d'imagerie ; les données ont été analysées par ANOVA à deux et trois facteurs, avec des tests post hoc de Tukey. La protéomique du liquide cérébrospinal humain issue de la cohorte PREVENT-AD a été utilisée pour établir une comparaison avec le modèle murin.
Limites de l'étude
L'étude a utilisé des souris transgéniques soumises à un régime riche en cholestérol, avec une administration par voie intrapéritonéale qui n'a produit qu'une inhibition transitoire de la CETP ; l'effet a par ailleurs été testé à un stade précoce de déficience (21 semaines). Les tailles d'échantillon pour les analyses lipidiques et d'imagerie étaient faibles (n = 3-4), les différences entre les sexes étaient notables, et le mécanisme vasculaire reste associatif plutôt que formellement causal. Les déclarations de conflits d'intérêts n'étaient pas incluses dans le texte fourni.
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