Pourquoi réduire le LDL tôt et cibler APOE4 pourrait prévenir à la fois les maladies cardiovasculaires et la maladie d'Alzheimer

La maladie cardiovasculaire et la maladie d'Alzheimer représentent ensemble une part prépondérante de la morbidité et de la mortalité liées à l'âge, pourtant les stratégies de prévention pour ces deux pathologies restent sous-utilisées. Cette conversation de deux heures entre Peter Attia et Michael Davidson — PDG fondateur de NewAmsterdam Pharma et lipidologue de renommée mondiale — explore comment cibler les facteurs causaux des maladies tôt dans la vie, plutôt que de gérer des estimations de risque à court terme, pourrait modifier radicalement les résultats pour ces deux conditions.

Davidson recadre l'argument de la prévention autour du rôle causal du LDL dans l'athérosclérose, en citant des données de randomisation mendélienne qui confirment que la charge cumulée en LDL tout au long de la vie détermine le risque cardiovasculaire indépendamment des niveaux de HDL. Il retrace l'histoire complexe des inhibiteurs de la CETP — du torcetrapib de Pfizer, qui augmentait le HDL mais accroissait la mortalité, en passant par les échecs du dalcetrapib et de l'evacetrapib — et explique comment ces essais ont appris au domaine que l'élévation du HDL n'est pas en soi cardioprotectrice. L'obicetrapib, le candidat de NewAmsterdam, agit principalement en abaissant le LDL-C, l'ApoB et le nombre de particules LDL, tout en démontrant également une réduction de la Lp(a). Les données des essais de phase 2 et 3 (ROSE, BROOKLYN, BROADWAY, TANDEM) ainsi que l'essai de résultats PREVAIL en cours sont examinés en détail.

Une partie importante de l'épisode explore si l'inhibition de la CETP pourrait également prévenir la maladie d'Alzheimer. Les porteurs de l'*APOE4* présentent un efflux de cholestérol altéré dans les astrocytes, entraînant une accumulation d'amyloïde et une pathologie tau. Les variants génétiques de la CETP sont associés à un risque réduit d'Alzheimer, et des données pilotes sur les biomarqueurs du liquide céphalorachidien — notamment les résultats du p-tau 217 issus de BROADWAY — suggèrent que l'obicetrapib pourrait modifier favorablement les biomarqueurs neurologiques. Un essai de prévention dédié aux porteurs de l'*APOE4* est en cours de planification.

Les sujets abordés comprennent également les acides gras oméga-3 (EPA versus DHA, la discordance entre les essais cardiovasculaires, et le défi du passage de la barrière hémato-encéphalique pour la délivrance du DHA), le signal statines-diabète, la protéine klotho en tant que cible de longévité, et la manière dont l'IA pourrait restructurer la conception des essais cliniques pour réduire les coûts et accélérer l'acquisition de connaissances.

Les mises en garde incluent le fait que les résultats sur les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer restent préliminaires, que l'essai de résultats cardiovasculaires PREVAIL n'a pas encore rendu ses conclusions, et que ce résumé est fondé sur les notes de l'émission de podcast et les descriptions des chapitres plutôt que sur une publication évaluée par les pairs.