Le chaos du génome cancéreux décodé : un nouveau lexique pour les profils de mutations complexes

Les génomes des cancers sont surtout façonnés par des mutations dispersées au hasard, mais un sous-ensemble apparaît sous forme de salves organisées et regroupées, qui révèlent comment les lésions de l'ADN et leur réparation dysfonctionnent. En 15 ans, le séquençage du génome entier a mis au jour de nombreux événements de ce type, souvent désignés par des noms grecs. Comme les définitions se recoupent et que les mécanismes restent débattus, cette Perspective publiée dans Nature Cancer, issue du groupe d'Alexandrov à l'UC San Diego et du groupe d'Imieliński à NYU Langone, rassemble un lexique unique de 13 phénomènes mutationnels complexes, résumés dans un tableau de référence.

Le premier groupe est celui des substitutions de bases regroupées. Le kataegis est défini comme quatre mutations ou plus avec des distances intermutationnelles inférieures à 10 kb, typiquement dues à des désaminases APOBEC ou AID agissant sur de longs segments d'ADN simple brin exposés pendant la réparation des cassures double brin. Environ 36 % des kataegis se situent à moins de 10 kb d'un point de cassure d'un variant structural. L'omikli est un motif diffus de deux à trois mutations, avec des tailles médianes de cluster d'environ 2,2 contre 4,37 pour le kataegis. L'omikli est associé à la réparation des mésappariements et à l'exposition de la fourche de réplication. Le kyklonas est un kataegis survenant sur de l'ADN extrachromosomique circulaire (ecDNA). Environ 33 % des ecDNA portent au moins un tel événement, dont environ 98 % présentent les signatures APOBEC SBS2 et SBS13.

Le deuxième groupe est structural. La chromothripsis, qui correspond à la fragmentation et à la religation aléatoire de chromosomes, débute généralement lorsqu'un micronoyau se rompt. Elle apparaît dans environ 40 à 60 % des cancers et est associée à un mauvais pronostic. La chromoplexie implique moins de dix points de cassure, chacun sur un chromosome différent, et survient dans environ 10 % des cas. Elle a d'abord été observée dans le cancer de la prostate, où elle génère des fusions TMPRSS2–ERG. La chromoanasynthèse résulte d'un blocage de la fourche de réplication et d'un changement de matrice plutôt que d'une fragmentation. La perte–translocation–amplification et l'amplification par pont de translocation associent la perte d'un suppresseur de tumeur à l'amplification d'un oncogène dans l'ostéosarcome et le cancer du sein.

Le troisième groupe est celui des profils complexes de nombre de copies. Le pyrgo (« tour ») provient de duplications en tandem imbriquées formées par réplication induite par cassure médiée par la microhomologie, et se concentre au niveau de super-amplificateurs à réplication précoce. Les rigma (« gouffres ») sont des délétions progressives situées sur des sites fragiles à réplication tardive, tels que FHIT. Les tyfonas sont des amplifications de plusieurs dizaines de mégabases, présentes à des dizaines voire des centaines de copies, dont on propose qu'elles résultent d'une lente réassemblage, sur plusieurs cycles cellulaires, d'un chromosome fragmenté. Elles sont rares globalement (moins de 5 % des échantillons) mais fréquentes dans le cancer du sein primitif, le mélanome acral et le liposarcome dédifférencié.

Sur le plan clinique, le kataegis est associé à un mauvais pronostic dans le myélome multiple et à une résistance au traitement dans les cancers du poumon et du sein. Les tumeurs porteuses d'ecDNA tendent à résister aux médicaments et à avoir une évolution plus défavorable. La chromothripsis amplifie des gènes de résistance aux inhibiteurs de MAPK dans le mélanome métastatique. Parmi les pistes thérapeutiques figurent les inhibiteurs d'APOBEC3 et la perte de HMCES, létale en synthèse dans les cellules exprimant APOBEC3A et mutées pour TP53. L'hydroxyurée et les inhibiteurs de BET ont été proposés contre l'ecDNA. Les auteurs soulignent également que l'édition par CRISPR–Cas9 peut provoquer de grands réarrangements, et que des mutations regroupées surviennent dans les ovocytes vieillissants et pourraient être pertinentes pour le mosaïcisme somatique dans les tissus normaux vieillissants.

Il s'agit d'une Perspective conceptuelle, et non d'un nouveau jeu de données, et de nombreux mécanismes proposés, en particulier pour les tyfonas, les kyklonas et la chromoplexie, restent non validés. La pertinence clinique de la plupart des phénomènes autres que le kataegis demeure largement inexplorée. La traduction clinique est freinée par l'absence de séquençage du génome entier en routine à l'hôpital.