De nouveaux médicaments peuvent-ils éviter que la perte de poids sous GLP-1 ne s'accompagne d'une perte de muscle ?

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont transformé le traitement de l'obésité et du diabète de type 2, mais les données sur la composition corporelle soulèvent une inquiétude. Dans les principaux essais, la masse maigre représentait environ 45 % du poids perdu avec la sémaglutide 2,4 mg (STEP-1), 40 % avec la sémaglutide 1,0 mg (SUSTAIN-8), 25 % avec la tirzépatide (SURMOUNT-1) et 15 % avec le liraglutide. La perte musculaire naturelle liée à l'âge est d'environ 0,6 à 1 % par an ; les auteurs avancent donc que la masse maigre perdue sous ces médicaments en 6 à 12 mois pourrait équivaloir à des décennies de vieillissement, ce qui est particulièrement préoccupant pour les personnes âgées et les personnes atteintes d'obésité sarcopénique.

Le tableau n'est pas uniforme. Une méta-analyse a observé une perte de masse maigre comparable à celle d'une perte de poids obtenue par des mesures hygiéno-diététiques ; une étude a constaté une augmentation de 14,9 % de la masse maigre lorsque de l'exercice était ajouté ; et des approximations génétiques d'une activation du récepteur du GLP-1 tout au long de la vie étaient associées à une perte de graisse plutôt qu'à une perte de masse maigre. La masse maigre comprend aussi les organes, l'eau et los, et le muscle squelettique est rarement mesuré directement. Chez la souris, la sémaglutide a réduit d'environ 20 % la force des muscles à contraction rapide malgré une atrophie minime, ce qui suggère que la qualité musculaire peut diminuer même lorsque la taille ne change pas. La reprise de poids après l'arrêt pourrait être surtout constituée de graisse, ce qui aggraverait le rapport masse grasse/masse maigre au fil des cycles répétés.

Cette revue narrative, dont la recherche a été menée en mars-avril 2025 dans PubMed, JAMA, Wiley, ResearchGate et ClinicalTrials.gov, a examiné neuf composés candidats. Elle a privilégié la composition corporelle mesurée par DXA ou IRM, ainsi que des mesures fonctionnelles comme la force de préhension et la montée d'escaliers. Le principal candidat est le bimagrumab, un anticorps qui bloque le récepteur de l'activine de type IIB, utilisé par la myostatine et l'activine A pour freiner la croissance musculaire. Dans un essai de phase 2 randomisé, contrôlé par placebo, chez des adultes atteints de diabète de type 2 avec un IMC de 28 à 40, le bimagrumab à 10 mg/kg toutes les 4 semaines pendant 48 semaines a entraîné une perte de poids de 6,5 %, une réduction de la masse grasse de 20,5 % (contre 0,5 % avec le placebo) et un gain de masse maigre de 3,6 % (contre une perte de 0,8 %). La sensibilité à l'insuline a augmenté d'environ 20 %.

Des réserves s'appliquent même ici : la force de préhension ne s'est pas améliorée, la DXA ne peut pas exclure que l'eau contribue au gain de masse maigre, et 84 % des participants prenaient de la metformine. Les données sur l'association sont plus pertinentes. Chez des souris rendues obèses par l'alimentation, la sémaglutide a réduit la masse maigre de 10 %, le bimagrumab l'a augmentée de 8 %, et l'association a entièrement préservé la masse maigre tout en réduisant la masse grasse de 70 %. Dans l'essai de phase 2b BELIEVE, d'une durée de 48 semaines, l'association à forte dose a produit une perte de poids d'environ 20 % (24,2 kg), contre 14,8 % avec la sémaglutide seule. La masse maigre a diminué de 2,6 % avec l'association contre 7,9 % avec la sémaglutide, et la graisse représentait 92,8 % du poids perdu. Le texte et le tableau de la revue rapportent des pourcentages légèrement différents pour BELIEVE.

La sécurité paraissait acceptable mais incomplètement caractérisée. Les effets fréquents du bimagrumab étaient la diarrhée, les spasmes musculaires et l'acné, avec des élévations réversibles de la créatine kinase et une baisse réversible de la FSH dont les conséquences sur la fertilité sont inconnues. Selon le résumé, des bénéfices similaires sur la masse maigre ont été observés avec le trévogrumab, le garétosmab, l'apitegromab et le SRK-439, et le modulateur sélectif des récepteurs aux androgènes enobosarm a également amélioré la fonction physique. Le texte fourni s'interrompt avant ces sections ; les détails sont donc limités. Plusieurs essais associant bimagrumab et tirzépatide sont actuellement en cours de recrutement.

Les auteurs concluent que la préservation pharmacologique du muscle est prometteuse mais non démontrée. Aucun de ces agents n'est approuvé en association avec les médicaments de perte de poids, la sécurité à long terme est inconnue, et le bénéfice fonctionnel reste à démontrer de manière constante. Tant que des essais contrôlés plus vastes n'auront pas rapporté leurs résultats, l'entraînement en résistance et un apport suffisant en protéines demeurent la méthode fondée sur les preuves pour protéger le muscle pendant un traitement par GLP-1.