Le peptide BPC-157 et ses analogues de synthèse s'avèrent inhiber une enzyme clé de la maladie d'Alzheimer

L'acétylcholinestérase (AChE) dégrade l'acétylcholine dans les synapses cholinergiques, et son activité excessive est une caractéristique de la pathologie d'Alzheimer. Les inhibiteurs actuels de l'AChE, tels que le donépézil et la rivastigmine, apportent un soulagement symptomatique mais présentent des profils d'effets secondaires significatifs. Cette étude examine si le BPC-157 — un peptide gastrique stable de 15 acides aminés, connu pour ses effets cytoprotecteurs et anti-inflammatoires — ainsi que deux analogues hybrides rationnellement conçus sont capables d'inhiber l'AChE, ouvrant potentiellement la voie à une modulation cholinergique combinée à une neuroprotection plus large.

Les chercheurs ont synthétisé deux nouveaux peptides hybrides, CIARA-1 et CIARA-2, en ajoutant une séquence contenant de l'arginine (GRLVR-OH) à des fragments N-terminaux dérivés du BPC-157, qui diffèrent par leur teneur en proline. La proline influence la rigidité conformationnelle, et les résidus d'arginine ont été supposés renforcer les interactions électrostatiques avec le site actif catalytique (CAS) de l'AChE et son site anionique périphérique (PAS). L'activité inhibitrice de l'AChE a été évaluée à l'aide d'un test colorimétrique d'Ellman modifié, et la cinétique d'inhibition a été caractérisée par des représentations de Lineweaver-Burk à plusieurs concentrations d'inhibiteurs. Un amarrage moléculaire a également été réalisé pour contextualiser les résultats expérimentaux.

Les trois peptides ont agi comme des inhibiteurs compétitifs, comme en témoignent l'augmentation des constantes de Michaelis-Menten (Km) à vitesse maximale (Vmax) inchangée, ainsi que la convergence des droites de Lineweaver-Burk sur l'axe des ordonnées. CIARA-1 s'est révélé le plus puissant : Ki = 0,24 mM et IC50 = 2,52 mM. CIARA-2 arrivait en deuxième position avec Ki = 0,29 mM et IC50 = 2,73 mM, tandis que BPC-157 présentait la plus faible activité avec Ki = 0,48 mM et IC50 = 2,80 mM. L'analyse statistique a confirmé des différences significatives entre CIARA-1 et BPC-157 (p < 0,05). Les résultats de l'amarrage moléculaire concordaient avec les données cinétiques, confirmant des interactions de liaison renforcées pour CIARA-1 au sein du canyon actif de l'AChE.

Dans un contexte pharmacologique, ces peptides sont de plusieurs ordres de grandeur moins puissants que les médicaments cliniques — les valeurs de Ki sont 3 400 à 16 000 fois plus élevées que celles du donépézil et de la physostigmine, et les valeurs d'IC50 sont des millions de fois plus élevées. Cependant, les auteurs soulignent qu'il s'agit d'une étude de preuve de concept : l'objectif principal était de démontrer pour la première fois que BPC-157 et ses dérivés hybrides inhibent de manière mesurable l'AChE et de définir leur mécanisme d'inhibition, sans prétendre rivaliser avec les médicaments établis en termes de puissance.

L'importance plus large de ces travaux réside dans le potentiel thérapeutique multifonctionnel. BPC-157 possède déjà des propriétés cytoprotectrices, régénératrices et de stabilisation neuromusculaire documentées. En concevant des analogues hybrides qui conservent ce squelette tout en y ajoutant une activité inhibitrice de l'AChE, ces travaux ouvrent une voie de conception pour des peptides ciblant simultanément la dysfonction cholinergique et la neurodégénérescence. Les recherches futures devront aborder la pharmacocinétique, la pénétration de la barrière hémato-encéphalique, la stabilité métabolique et l'efficacité in vivo.