Des analyses sanguines pourraient détecter la maladie d'Alzheimer avant l'apparition des symptômes
Une nouvelle revue passe en revue la manière dont des biomarqueurs sanguins tels que p-tau217 et la protéine bêta-amyloïde peuvent signaler la maladie d'Alzheimer plusieurs années avant le début du déclin cognitif.
Résumé
La maladie d'Alzheimer débute silencieusement dans le cerveau plus de 20 ans avant l'apparition des troubles de la mémoire. Aujourd'hui, la confirmer nécessite généralement une TEP (tomographie par émission de positons) coûteuse ou une ponction lombaire. Cette revue examine la manière dont les analyses de sang changent la donne. Des marqueurs tels que la protéine tau phosphorylée (en particulier p-tau217) et le rapport amyloïde-β 42/40 peuvent révéler l'accumulation d'amyloïde et de tau dans le cerveau avec une précision proche de celle de l'imagerie TEP et de l'analyse du liquide céphalorachidien. D'autres marqueurs reflètent les lésions neuronales (chaîne légère des neurofilaments), l'inflammation (GFAP) et la réparation nerveuse (BDNF), ce qui aide à suivre la progression de la maladie et à distinguer la maladie d'Alzheimer des autres démences. Des méthodes de laboratoire ultrasensibles rendent ces tests possibles. Les auteurs proposent un protocole en deux étapes : un dépistage par analyse de sang, puis une confirmation par ponction lombaire ou TEP uniquement pour les cas incertains. La standardisation, les effets de l'âge, ainsi que les maladies rénales et autres problèmes de santé doivent encore être mieux pris en compte avant une utilisation en routine.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer (MA) touche une grande partie des plus de 55 millions de personnes vivant avec une démence dans le monde, dont elle représente environ 60 à 70 % des cas. Les lésions s'accumulent silencieusement pendant plus de 20 ans avant l'apparition des symptômes, et pourtant le diagnostic repose sur des outils coûteux et techniquement complexes : l'analyse du liquide cérébrospinal (LCS) et l'imagerie TEP. Avec l'approbation des traitements anti-amyloïdes tels que le lécanemab et le donanemab, et sachant que les deux essais ont utilisé un dépistage par biomarqueurs, un dépistage précoce à grande échelle est devenu un besoin pressant. Cette revue narrative évalue si les biomarqueurs sanguins (BMS) peuvent remplir ce rôle.
Les auteurs ont interrogé PubMed/MEDLINE à l'aide de mots-clés combinés, de termes MeSH et d'opérateurs booléens, ajouté un suivi des citations en amont et en aval, puis sélectionné manuellement les études ayant validé des BMS dans des cohortes de MA, suivi leur évolution longitudinale, comparé leur précision à celle de marqueurs établis ou abordé leur application clinique. La revue s'appuie sur 330 références. Elle s'articule autour des critères NIA-AA 2024, qui incluent pour la première fois les BMS et organisent les marqueurs en catégories : amyloïde (A), tau (T), neurodégénérescence (N), inflammation (I), vasculaire (V) et synucléine (S).
Pour l'amyloïde, le rapport Aβ42/40 plasmatique prédit la positivité future en TEP-Aβ, et un immunodosage à haute sensibilité a atteint une AUC de 0,949 pour identifier les individus positifs en TEP-Aβ. Cependant, la variation absolue dans la MA est faible, ce qui limite son utilisation seul. Les oligomères d'Aβ plasmatiques (test MDS-OAβ) ont obtenu une AUC de 0,855 pour la positivité précoce en TEP-Aβ. L'activité de BACE1 sérique était supérieure de plus de 60 % dans la MA par rapport aux témoins dans une étude basée sur la luciférase.
Les marqueurs de tau donnent les résultats les plus solides. La p-tau181 plasmatique a présenté des AUC de 0,93 pour le statut Aβ et de 0,91 pour distinguer la MA des individus cognitivement normaux, mais elle augmente avec l'âge et peut passer à côté d'une maladie asymptomatique. La p-tau217 plasmatique était environ 2,77 fois plus élevée dans la MA que dans les cas non-MA par IP-MS, ne nécessitait que 4 mL de sang, et présentait une précision diagnostique de 89 à 98 % et une valeur prédictive positive supérieure à 95 % pour la MA préclinique. Chez 81 patients atteints de démence précoce ou atypique, la sensibilité de la p-tau217 était de 97 % contre 73 % pour la TEP au FDG, avec une spécificité égale (70 %). Dans 1 422 échantillons de BioFINDER-2, le %p-tau217 classait le statut TEP-Aβ avec une AUC de 0,97, statistiquement équivalente à celle du rapport p-tau181/Aβ42 du LCS (0,97) et du rapport Aβ42/40 du LCS (0,96), et de 0,96 chez les individus cognitivement non altérés. La p-tau231 augmente encore plus tôt, dès une charge amyloïde minime.
La NfL et la tau totale signalent une lésion neuronale et sont corrélées à l'amincissement cortical, mais elles ne sont pas spécifiques de la MA. Elles sont aussi élevées dans la démence à corps de Lewy et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. La GFAP (inflammation), la p-tau181 et d'autres marqueurs aident à différencier la MA de la démence frontotemporale, tandis que le BDNF pourrait refléter la réparation nerveuse et la réponse au traitement. La technologie Single-molecule array (Simoa) et l'immunoprécipitation couplée à la spectrométrie de masse ont amélioré la sensibilité et la spécificité.
La proposition pratique est un protocole en deux étapes. La p-tau217 plasmatique associée à l'Aβ42/40 stratifie d'abord les patients en risque faible, moyen et élevé. Les patients à faible risque évitent le LCS ou la TEP, ceux à risque élevé passent au diagnostic, et seuls les patients à risque moyen bénéficient d'un test de confirmation, ce qui permettrait d'économiser des ressources, en particulier dans les centres de la mémoire. Parmi les réserves figurent la standardisation entre plateformes, les variations liées à l'âge, la non-spécificité des marqueurs de neurodégénérescence, et la nécessité d'une validation en soins primaires et dans des populations diversifiées.
Principales conclusions
- Plasma %p-tau217 classified Aβ-PET status with AUC 0.97 in 1,422 BioFINDER-2 samples, matching CSF p-tau181/Aβ42 (0.97) and CSF Aβ42/40 (0.96)
- Plasma %p-tau217 identified Aβ-PET positivity in cognitively unimpaired individuals with AUC 0.96
- Plasma p-tau217 had sensitivity of 97% vs 73% for FDG-PET in 81 early-onset/atypical dementia patients, with equal specificity (70%)
- Plasma p-tau217 was about 2.77 times higher in AD than non-AD by IP-MS, and reached a PPV above 95% for preclinical AD
- In one high-sensitivity immunoassay study, plasma Aβ42/40 reached an AUC of 0.949 for Aβ-PET positivity, but the small magnitude of change in AD limits standalone use
- Plasma p-tau181 showed AUC 0.93 for Aβ status and 0.91 for AD vs cognitively normal, but it rises with age and may miss asymptomatic AD
- Serum BACE1 activity was over 60% higher in AD patients than healthy controls in a luciferase assay study
Méthodologie
Il s'agit d'une revue narrative, et non d'une méta-analyse. Les auteurs ont interrogé PubMed/MEDLINE à l'aide de combinaisons de mots-clés, de termes MeSH et d'opérateurs booléens portant sur l'Aβ, la protéine tau, la NfL, la GFAP, le BDNF, la technologie Simoa et la spectrométrie de masse, ainsi que sur des termes liés aux traitements, sans restriction de date. Le suivi des citations est venu compléter la recherche, et les articles ont été sélectionnés manuellement sur la base du titre et du résumé, en excluant les biomarqueurs non sanguins, les études non menées chez l'humain et les publications redondantes. La revue cite 330 références ; aucune statistique agrégée n'a été calculée, et aucune évaluation formelle de la qualité ou du risque de biais n'est décrite.
Limites de l'étude
Les auteurs soulignent que la standardisation, la variabilité des dosages et la spécificité restent des problèmes non résolus, et que des marqueurs tels que NfL et p-tau181 sont influencés par l'âge et par d'autres affections neurologiques. Les auteurs décrivent une recherche systématique, mais les articles ont été sélectionnés et hiérarchisés manuellement, sans évaluation formelle de la qualité ni du risque de biais ; un biais de sélection est donc possible. La plupart des données proviennent par ailleurs de cohortes de recherche plutôt que de la médecine de premier recours ou de populations communautaires diversifiées. Aucun conflit d'intérêts n'était mentionné dans le texte fourni, lequel était en outre tronqué avant les sections ultérieures consacrées à GFAP, BDNF et aux technologies de détection.
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