Des analyses de sang qui détectent les maladies cérébrales des années avant l'apparition des symptômes

Les maladies neurodégénératives touchent collectivement des centaines de millions de personnes dans le monde, pourtant la plupart d'entre elles manquent d'outils diagnostiques fiables, accessibles et adaptés aux stades précoces. Cette revue de référence publiée en 2025, dirigée par Montoliu-Gaya, Sogorb-Esteve et leurs collègues d'institutions telles que l'Université de Göteborg, l'UCL et le Barcelona Beta Brain Research Center, synthétise l'état de la science des biomarqueurs liquidiens dans la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT), l'encéphalopathie limbique prédominante liée à TDP-43 associée à l'âge (LATE) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les auteurs soutiennent que la recherche sur les biomarqueurs est entrée dans une ère de transformation — une ère où des prises de sang pourraient éventuellement remplacer ou réduire substantiellement le recours aux ponctions lombaires et à l'imagerie TEP coûteuse dans la pratique clinique courante.

Pour la maladie d'Alzheimer, la base de données probantes est désormais la plus solide. Le cadre diagnostique révisé 2024 de l'Alzheimer's Association permet un diagnostic biologique de la MA reposant uniquement sur des biomarqueurs dits « core 1 » — marqueurs de protéinopathie amyloïde-β (Aβ) ou tau phosphorylé soluble — indépendamment des symptômes cliniques. Le p-tau217 sanguin s'est imposé comme le marqueur le plus performant, démontrant des valeurs d'aire sous la courbe (AUC) supérieures à 0,90 dans plusieurs cohortes indépendantes pour distinguer la MA des démences non-MA. Le p-tau181 et le p-tau231 plasmatiques présentent également une forte utilité diagnostique et peuvent détecter la pathologie amyloïde à des stades précliniques. Les comparaisons directes montrent que le p-tau217 plasmatique rivalise avec la précision du LCR et de la TEP amyloïde pour la positivité amyloïde, avec des profils de sensibilité/spécificité supérieurs à 85–90 % dans les études de confirmation. Le rapport Aβ42/40 plasmatique, bien que techniquement plus difficile à mesurer en raison de concentrations plus faibles, apporte des informations complémentaires lorsqu'il est combiné aux marqueurs p-tau.

Au-delà des marqueurs centraux de la pathologie MA, deux marqueurs pan-neurodégénératifs se sont révélés largement utiles : la chaîne légère des neurofilaments (NfL) et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP). Le NfL plasmatique reflète les lésions axonales et augmente dans pratiquement toutes les maladies neurodégénératives, suivant la sévérité et la progression de la maladie dans la MA, la SLA, la DLFT et les syndromes parkinsoniens atypiques. Il constitue un puissant biomarqueur de suivi dans les essais cliniques. Le GFAP plasmatique, marqueur de l'astrogliose réactive, est particulièrement élevé dans la MA et corrèle avec la charge amyloïde même aux phases précliniques, ce qui le rend utile dans les algorithmes de dépistage en soins primaires. La revue souligne que la combinaison du GFAP avec le p-tau217 améliore encore la sensibilité diagnostique.

Pour les synucléinopathies — incluant la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy (DCL) et l'atrophie multisystématisée (AMS) — le développement des biomarqueurs a historiquement pris du retard. Le développement récent des tests d'amplification de semences d'alpha-synucléine (SAA), appliqués au LCR et aux biopsies cutanées, représente une avancée majeure, atteignant une sensibilité supérieure à 85 % et une spécificité supérieure à 95 % pour la MP dans plusieurs études de validation. Le SAA alpha-synucléine dans le LCR est désormais inclus dans les critères diagnostiques de recherche pour les maladies à corps de Lewy. La détection de l'alpha-synucléine dans le sang reste plus difficile, mais les premières données issues de tests plasmatiques basés sur la Simoa sont prometteuses. Pour la DLFT et la SLA, le NfL plasmatique est le marqueur disponible le plus robuste, tandis que la chaîne lourde des neurofilaments (NfH) présente une utilité particulière dans la SLA pour le suivi de la perte des motoneurones et la prédiction de la survie. Les maladies liées à TDP-43 (LATE, SLA-TDP) manquent de biomarqueurs sanguins spécifiques, bien que les espèces TDP-43 phosphorylées dans le LCR fassent l'objet d'investigations actives.

L'innovation technologique fait avancer l'ensemble du domaine. La technologie Single-molecule array (Simoa), capable de détecter des protéines à des concentrations attomolaires (10⁻¹⁸ M), a joué un rôle pivot en rendant feasible la mesure sanguine de protéines d'origine cérébrale. Les workflows de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) fournissent une quantification absolue et une spécificité supérieure, de plus en plus adoptés pour la mesure du p-tau217 et de l'Aβ42/40. Le test immunologique en sandwich lié à un acide nucléique (NULISA) représente une plateforme multiplex plus récente permettant la quantification simultanée de centaines de protéines à partir de faibles volumes plasmatiques. Les plateformes d'immunoanalyse entièrement automatisées de Fujirebio, Lumipulse et Roche Elecsys permettent une reproductibilité et une évolutivité de qualité clinique. Les défis restants comprennent la variabilité pré-analytique (type de tube, cycles de congélation-décongélation, hémolyse), l'absence de standardisation internationale des matériaux de référence, ainsi que la nécessité de cohortes de validation ethniquement et géographiquement diversifiées. La revue conclut que si le domaine a réalisé des progrès extraordinaires — en particulier pour la MA — la pleine réalisation du potentiel des biomarqueurs liquidiens nécessitera des efforts de standardisation mondiale coordonnés et des études prospectives de mise en œuvre clinique.