Les métabolites sanguins révèlent des signatures biologiques du déclin fonctionnel liées au sexe chez les souris vieillissantes

La fragilité — un syndrome de déficits de santé accumulés avec le vieillissement — ne dispose pas de biomarqueurs moléculaires acceptés, ce qui limite la détection précoce et la compréhension mécanistique. Cette étude comble cette lacune en combinant une métabolomique plasmatique longitudinale avec des mesures de l'indice de fragilité (FI) chez des souris C57BL/6NIA vieillissant naturellement, offrant un dispositif à mesures répétées contrôlé, rarement réalisable dans les études humaines.

La cohorte de découverte comprenait 20 femelles et 24 mâles non traités, évalués à jusqu'à cinq points temporels couvrant approximativement 13 mois à 2,5 ans d'âge. Un panel de 781 métabolites plasmatiques a été quantifié. L'analyse en composantes principales a montré une séparation nette selon le point temporel et le sexe, confirmant que le vieillissement et le sexe biologique constituent les principales sources de variation métabolique. Sur 781 métabolites, 527 ont changé significativement au cours du suivi. L'analyse de réseau de co-abondance a permis de les distiller en deux sous-ensembles centraux liés au vieillissement : l'un enrichi en métabolisme des acides aminés (sous-ensemble 1, n=200) et l'autre en métabolisme lipidique (sous-ensemble 2, n=125), tous deux affichant une abondance généralement déclinante avec l'âge. Quatre-vingt-six métabolites centraux — incluant la guanidinoacétate, le méthylmalonate et des espèces de sphingomyéline — ont été désignés comme métabolites essentiels liés à l'âge, avec une prédominance des métabolites de la voie lipidique.

Pour l'analyse spécifique à la fragilité, une sélection de caractéristiques par apprentissage automatique a identifié les métabolites dont la variation suivait le FI indépendamment de l'âge chronologique. Les métabolites liés à la fragilité étaient enrichis en métabolisme des acides aminés et en métabolisme des cofacteurs et des vitamines. Les principaux métabolites de fragilité pan-sexuels comprenaient l'ergothionéine (un antioxydant alimentaire), le tryptophane et l'alpha-cétoglutarate — tous en déclin avec une fragilité accrue. De façon cruciale, les analyses stratifiées par sexe ont révélé des profils de métabolites de fragilité divergents : les femelles présentaient des associations de fragilité avec des marqueurs du métabolisme des vitamines B, notamment la flavine-adénine dinucléotide (FAD) et le pyridoxate (métabolite de la vitamine B6), tandis que les mâles présentaient des associations de fragilité avec des métabolites liés aux lipides, incluant les sphingomyélines, la glycérophosphoéthanolamine et la glycérophosphocholine.

Une horloge de fragilité basée sur la métabolomique, construite à partir de ces caractéristiques, a surpassé un modèle n'utilisant que l'âge et le sexe, mais cette amélioration n'était statistiquement significative que chez les souris mâles, suggérant que le signal métabolique de la fragilité est peut-être plus facilement appréhendable par métabolomique chez les mâles, ou que la fragilité féminine implique des voies moins bien capturées par les panels de métabolites actuels. La validation dans une cohorte séparée de souris traitées par NMN a confirmé les associations pour 9 biomarqueurs candidats, l'ergothionéine et le perfluorooctanesulfonate (PFOS) étant identifiés comme les biomarqueurs de fragilité les plus robustes entre cohortes.

Ces résultats comportent plusieurs implications. La spécificité sexuelle des métabolites de fragilité plaide fortement en faveur d'analyses stratifiées par sexe dans les futures études de biomarqueurs et d'intervention. La prédominance du métabolisme des vitamines B et des cofacteurs dans la fragilité féminine oriente vers le métabolisme énergétique mitochondrial comme cible mécanistique potentielle. La signature de fragilité masculine centrée sur les lipides s'aligne avec les différences sexuelles connues en matière de risque de maladies cardiovasculaires et métaboliques. L'association inverse constante de l'ergothionéine avec la fragilité, tous sexes et cohortes confondus, en fait un candidat particulièrement convaincant pour le développement de biomarqueurs cliniques et, éventuellement, pour la recherche sur les interventions diététiques.