Les scores de fragilité chez la souris dépendent fortement de la souche et du sexe, pas seulement de l'âge

Les indices de fragilité quantifient les déficits de santé cumulatifs et constituent des outils précieux pour mesurer le vieillissement biologique, tant chez l'humain que dans les modèles animaux. L'indice de fragilité clinique murin en 31 points est largement utilisé dans les laboratoires depuis plus d'une décennie ; pourtant, la façon dont la souche génétique et le sexe modulent sa relation avec l'âge et l'espérance de vie n'avait jamais été examinée systématiquement à grande échelle.

Pour combler cette lacune, les chercheurs ont rassemblé des données de fragilité par item et des données d'espérance de vie provenant de 17 cohortes indépendantes regroupant 1 564 souris vieillissant naturellement — 690 femelles et 874 mâles — réparties sur cinq souches ou sous-souches couramment utilisées : C57BL/6JNIA, C57BL/6N, C57BL/6J, UM-HET3 et Diversity Outbred. L'ensemble de données comprenait 3 665 observations au total, issues d'études transversales et longitudinales, dont 2 192 observations associées à un âge au décès connu. Seuls les animaux témoins étaient inclus, à l'exclusion de tout groupe ayant reçu une intervention.

Les scores de l'indice de fragilité augmentaient avec l'âge chronologique dans toutes les souches, mais le taux d'accumulation variait significativement selon la souche. Des différences entre les sexes dans les trajectoires de fragilité liées à l'âge n'ont été observées que chez les souris C57BL/6JNIA — et non dans les autres souches —, ce qui souligne que les effets liés au sexe ne sont pas universels et sont déterminés par le contexte génétique. Les mâles survivaient généralement plus longtemps que les femelles dans l'ensemble des cohortes, mais ce schéma était lui aussi dépendant de la souche. L'indice de fragilité était un prédicteur robuste de l'espérance de vie résiduelle, indépendamment de l'âge chronologique, bien que la nature de cette relation présentât des patterns notables spécifiques à la souche et au sexe, notamment des effets dépendants de l'âge dans certaines souches.

À l'échelle des items individuels de fragilité, l'analyse d'un sous-ensemble harmonisé de 18 items a révélé que la plupart des déficits de santé présentaient des associations dépendantes de la souche — et dans certains cas du sexe — avec l'âge et le pourcentage d'espérance de vie (la proportion de l'espérance de vie totale accomplie au moment de l'évaluation). Cette hétérogénéité au niveau des items suggère que des systèmes physiologiques spécifiques vieillissent différemment selon le contexte génétique, et que les scores de fragilité composites peuvent masquer une variation biologique importante.

Ces résultats ont des implications significatives pour la recherche préclinique sur le vieillissement. Le choix de la souche n'est pas un simple détail procédural — il détermine fondamentalement les trajectoires de fragilité, les courbes de survie et la valeur prédictive de la fragilité pour la mortalité. Les chercheurs devraient explicitement tenir compte de la souche et du sexe lors de la conception des études, de l'interprétation des données de fragilité ou de la comparaison des résultats entre laboratoires. Ce travail attire également l'attention sur les limites translationnelles potentielles liées à l'extrapolation des résultats de fragilité obtenus chez la souris aux populations humaines sans tenir compte de la diversité génétique.