Le GAP-43 sanguin trace la perte synaptique dans la maladie d'Alzheimer avant l'apparition des symptômes

La perte synaptique est l'un des corrélats pathologiques les plus forts du déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer (MA), mais aucun biomarqueur sanguin validé ne reflète directement ce processus. Cette étude comble cette lacune en évaluant de manière exhaustive la protéine plasmatique associée à la croissance 43 (GAP-43), une protéine membranaire présynaptique abondamment exprimée dans le cerveau, au sein de deux cohortes chinoises indépendantes et bien caractérisées, totalisant 785 participants.

L'investigation a débuté par un profilage protéomique post-mortem de vésicules extracellulaires dérivées du cerveau (BDEVs) isolées à partir de tissu cortical préfrontal provenant de 4 témoins sains et de 17 patients atteints de MA, stratifiés selon le stade de Braak. L'analyse de réseau a identifié GAP-43 comme un nœud central au sein des réseaux de co-déplétion des protéines synaptiques dans la MA, étroitement interconnecté avec des protéines enrichies dans des modules biologiques immunitaires, métaboliques et synaptiques — ainsi qu'avec les voies APP, tau et α-synucléine. Cela place le dysfonctionnement de GAP-43 au cœur de processus pathologiques multi-systémiques étendus, et non pas uniquement au niveau des circuits synaptiques.

Dans les cohortes cliniques — GHABS (n=554, base communautaire, majorité cognitivement non altérée) et Huashan CPAS (n=231, consultation mémoire, majorité cognitivement altérée) — le GAP-43 plasmatique a été mesuré conjointement avec des biomarqueurs du LCR (n=72), la TEP-SV2A pour la densité synaptique (n=85), la TEP-tau (n=280) et l'IRM structurale (n=595). Le GAP-43 plasmatique était positivement corrélé avec le GAP-43 du LCR et la chaîne légère des neurofilaments (NfL, un marqueur de lésion axonale), et inversement corrélé avec le signal TEP-SV2A, confirmant qu'il reflète une perte synaptique et neuronale authentique plutôt qu'un bruit de fond périphérique. Des niveaux plus élevés de GAP-43 plasmatique étaient également associés à une charge accrue en TEP-tau, ainsi qu'à l'âge et au sexe masculin.

Les analyses longitudinales ont révélé qu'un taux basal élevé de GAP-43 plasmatique prédisait une atrophie hippocampique plus rapide et un déclin cognitif accéléré lors des évaluations de suivi, avec un recul moyen de 1,2 à 1,5 an. Fait crucial, ces associations étaient particulièrement marquées chez les individus cognitivement non altérés, suggérant que le GAP-43 plasmatique pourrait capter une dégénérescence synaptique préclinique précoce avant l'apparition des symptômes cliniques — une fenêtre d'intervention thérapeutique potentielle.

Les points forts de l'étude incluent sa conception multimodale intégrant protéomique, imagerie TEP, IRM, LCR et données cognitives longitudinales au sein d'une large population est-asiatique bien caractérisée. Les réserves comprennent la durée de suivi relativement courte, la démographie majoritairement chinoise limitant la généralisabilité, ainsi que la nécessité de valider davantage le dosage spécifique du GAP-43 plasmatique sur différentes plateformes et populations.