Des biomarqueurs sanguins prédisent le déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer près de 30 ans à l'avance

La maladie d'Alzheimer et les démences apparentées (MA/ADRD) se développent sur plusieurs décennies avant l'apparition des symptômes cliniques, ce qui rend la détection précoce essentielle à toute intervention. Les biomarqueurs sanguins ont démontré de solides performances dans la détection de la pathologie cérébrale, mais leur capacité à prédire le déclin cognitif futur — en particulier sur de très longs horizons temporels — restait moins bien établie. Cette étude comble cette lacune grâce à l'une des analyses longitudinales les plus vastes et les plus longues réalisées à ce jour.

Le centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer de l'Université de Pittsburgh a recruté 4 073 participants (âge moyen 71,9 ans ; 59,9 % de femmes ; 90,2 % de Blancs non hispaniques) qui ont fourni des échantillons de sang et ont subi une évaluation du score Clinical Dementia Rating (CDR) Sum of Boxes à l'inclusion, suivie d'évaluations annuelles du CDR pendant une durée pouvant atteindre 29 ans (suivi médian de 3,0 ans, IQR 1,9–5,9). Cinq biomarqueurs plasmatiques ont été quantifiés par dosages SIMOA : la tau phosphorylée 181 (p-tau181), la tau phosphorylée 217 (p-tau217), la tau d'origine cérébrale (BD-tau), la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et la chaîne légère des neurofilaments (NfL). Les analyses statistiques comprenaient des régressions linéaires et logistiques ainsi que des tests exacts de Fisher.

En coupe transversale, des niveaux plus élevés de l'ensemble des cinq biomarqueurs étaient significativement associés à de moins bons scores CDR à l'inclusion. Sur le plan longitudinal, les résultats ont révélé une division du travail nuancée entre les biomarqueurs. La p-tau181 et la GFAP se sont révélées les meilleures prédicteurs du rythme de déclin cognitif sur toutes les fenêtres temporelles (0–2, 2–5, 5–10 et >10 ans), ce qui les rend particulièrement utiles pour surveiller la progression une fois le déclin engagé. En revanche, la p-tau217 s'est distinguée dans la prédiction de la survenue ou non d'un déclin cognitif, atteignant des AUC allant jusqu'à 0,810 sur des horizons de 2, 5 et 10 ans. Les participants présentant un taux de p-tau217 supérieur à la médiane à l'inclusion avaient respectivement 2,57, 4,53 et 10,34 fois plus de risque de présenter un déclin cognitif dans les 2, 5 et 10 ans suivants — une relation dose-réponse saisissante.

Parmi les 2 160 participants ne présentant pas de démence (CDR ≤ 0,5) à l'inclusion, la p-tau217 et le rapport p-tau217/BD-tau — qui tient compte spécifiquement de la p-tau217 d'origine centrale — se sont révélés les prédicteurs les plus efficaces du déclin futur. Ce rapport revêt une signification particulière, car la BD-tau reflète la tau libérée par les neurones cérébraux, permettant ainsi au rapport d'isoler plus précisément la signalisation tau pathologique spécifique à la maladie d'Alzheimer des sources périphériques. Les individus cognitivement stables présentaient systématiquement des niveaux plus faibles de l'ensemble des biomarqueurs par rapport à ceux qui ont ensuite progressé, la p-tau217 offrant la séparation la plus nette entre ces deux groupes.

Ces résultats ont des implications profondes pour la médecine personnalisée dans la prévention de la démence. Les biomarqueurs sanguins — en particulier la p-tau217 — pourraient être intégrés dans les protocoles cliniques afin de stratifier le risque plusieurs décennies avant l'apparition des symptômes, permettant ainsi un recrutement ciblé dans les essais de prévention et une initiation plus précoce des thérapies modificatrices de la maladie. Les profils prédictifs complémentaires des différents biomarqueurs suggèrent qu'une approche par panel, combinant la p-tau217 pour la stratification du risque avec la p-tau181 et la GFAP pour la surveillance de la progression, pourrait offrir l'utilité clinique la plus complète.