Un test sanguin pour la maladie d'Alzheimer passe à côté d'un sous-type clé de la maladie, selon une étude

Les biomarqueurs plasmatiques tels que la protéine tau phosphorylée 217 (p-tau217) ont rapidement transformé le diagnostic de la maladie d'Alzheimer (MA), offrant une alternative abordable et accessible à l'imagerie PET. Pourtant, leurs performances ont été validées principalement dans des cohortes MA typiques, amnésiques. Cette étude du Weill Cornell Medicine soulève une question cruciale : la p-tau217 performe-t-elle aussi bien dans tous les sous-types biologiques de la MA ?

Les chercheurs ont utilisé la base de données ADNI, en recrutant 606 participants (âge moyen 73,95 ± 7,72 ans ; 309 femmes) ayant bénéficié d'une imagerie PET du tau, d'une imagerie PET de l'amyloïde, d'un dosage plasmatique de la p-tau217 et d'une évaluation neuropsychologique. En complément, 80 participants cognitivement non altérés, amyloïde-négatifs et <em>APOE</em> ε4-négatifs, âgés de moins de 70 ans, ont servi de référence normative pour générer des scores Z de dépôt de tau dans les régions d'intérêt. Un algorithme d'apprentissage automatique non supervisé — la factorisation en matrices non négatives (NMF) — a été appliqué à ces scores Z issus de l'imagerie PET du tau afin d'identifier des sous-types biologiquement distincts de la MA, sans recourir à des étiquettes cliniques.

Quatre sous-types ont émergé : limbique (tau concentré dans les régions temporales médiales et limbiques), épargnant le lobe temporal médial (MTL-sparing, absence relative de tau temporal médial avec une atteinte néocorticale plus marquée), postérieur (prédominance occipitale et pariétale) et temporal latéral (atteinte prédominante du temporal latéral). Pour chaque sous-type, l'équipe a évalué : les taux plasmatiques de p-tau217 chez les participants cognitivement non altérés (CU) par rapport aux participants cognitivement altérés (CI) ; les associations entre la p-tau217 et la captation régionale de la PET tau ; ainsi que les relations entre la p-tau217 et les scores de performance cognitive.

Pour les sous-types limbique, postérieur et temporal latéral, la p-tau217 s'est comportée comme attendu : elle était significativement élevée chez les individus CI par rapport aux CU, fortement corrélée à la captation régionale en PET tau, et reflétait les performances cognitives. Le sous-type MTL-sparing a présenté un tableau différent. Bien qu'une association statistiquement significative entre la p-tau217 et le signal PET tau ait été observée, les taux de p-tau217 ne permettaient pas de distinguer les participants cognitivement altérés des non altérés, et aucune relation significative n'a été mise en évidence entre la p-tau217 et les résultats cognitifs. Ce schéma suggère un découplage entre le biomarqueur sanguin et la neurodégénérescence liée au tau cliniquement pertinente dans ce sous-type.

Le sous-type MTL-sparing revêt une importance clinique particulière : il tend à se manifester sous forme de variants atypiques de la MA — atrophie corticale postérieure, aphasie logopénique ou présentations fronto-exécutives — souvent chez des patients plus jeunes, davantage susceptibles d'être mal diagnostiqués ou de subir des retards diagnostiques. Ces résultats suggèrent que les mécanismes biologiques sous-tendant la propagation du tau et le déclin cognitif dans ce sous-type ne sont pas pleinement captés par la p-tau217 circulante, peut-être parce que le tau dans les régions néocorticales ne génère pas les mêmes signaux de phosphorylation détectables dans le sang, ou parce que d'autres processus pathologiques sont à l'œuvre. Les auteurs appellent au développement de biomarqueurs complémentaires capables de détecter les présentations atypiques de la MA avant que la neurodégénérescence irréversible ne survienne.