Un test sanguin rivalise avec les scanners cérébraux pour prédire l'accumulation de tau dans la maladie d'Alzheimer

Identifier les individus présentant le risque le plus élevé de transition d'un tau-PET négatif à un tau-PET positif constitue une priorité clinique et de recherche, car cette transition marque un tournant dans la progression de la maladie d'Alzheimer et prédit le déclin cognitif. Des essais de phase 3 récents ont montré que les patients présentant une charge tau plus faible à l'inclusion répondent mieux au traitement, ce qui rend l'identification précoce des individus à haut risque essentielle tant pour les essais thérapeutiques que préventifs.

Cette étude longitudinale a analysé 255 participants cognitivement non altérés ou légèrement altérés issus de la Mayo Clinic Study of Aging (MCSA) — 93,7 % cognitivement non altérés à l'inclusion — qui étaient tau-PET négatifs à l'entrée dans l'étude. Le %p-tau217 plasmatique (le rapport tau217 phosphorylé sur tau217 non phosphorylé, mesuré par spectrométrie de masse par immunoprécipitation), le ratio plasmatique Aβ42/40, un score de probabilité amyloïde combiné 2 (APS2), ainsi que les centiloids du PET amyloïde ont été évalués comme prédicteurs de la conversion tau-PET sur un suivi médian de 3,81 ans. Des modèles de risques proportionnels de Cox ajustés sur l'âge, le sexe et le statut APOE ε4 ont été utilisés, avec une pondération par probabilité inverse pour corriger le biais d'échantillonnage. Les résultats ont été validés chez 605 participants de BioFINDER-2 (24 % cognitivement altérés, suivi médian de 2 ans).

Dans la MCSA, un %p-tau217 plus élevé (HR : 1,52 ; IC 95 % : 1,28–1,80), un centiloid de PET amyloïde plus élevé (HR : 1,47 ; IC 95 % : 1,20–1,79) et un APS2 plus élevé (HR : 1,62 ; IC 95 % : 1,22–2,16) ont tous prédit de manière significative la conversion tau-PET sur quatre ans. Il est notable que le ratio plasmatique Aβ42/40 seul n'a pas prédit la conversion dans la MCSA (HR : 0,94). Dans BioFINDER-2, le %p-tau217 (HR : 1,80) et le PET amyloïde (HR : 2,29) ont de nouveau prédit la conversion ; dans cette cohorte — qui incluait davantage d'individus cognitivement altérés — un Aβ42/40 plus bas a également prédit la conversion (HR : 2,38), bien que cette association ait perdu sa significativité lorsqu'elle était modélisée conjointement avec le %p-tau217.

Les estimations de risque absolu ont illustré la pertinence clinique : les participants de la MCSA appartenant au quartile inférieur de %p-tau217 présentaient un risque de conversion à quatre ans de 6 %, contre 9 % pour ceux du troisième quartile. Les analyses d'interaction n'ont révélé aucune différence significative dans les performances des biomarqueurs selon le statut binaire du PET amyloïde, ce qui suggère que les valeurs continues des biomarqueurs apportent davantage de nuances prédictives qu'une simple classification amyloïde positive/négative.

La principale implication de l'étude est que le %p-tau217 plasmatique est comparable au PET amyloïde pour prédire les transitions tau-PET — un résultat aux conséquences pratiques majeures. Les tests sanguins sont nettement moins coûteux, plus accessibles et moins invasifs que l'imagerie PET. S'il est validé de manière prospective, le %p-tau217 pourrait servir de dépistage de première ligne pour identifier les candidats à une confirmation par tau-PET, facilitant le recrutement dans les essais cliniques et permettant une stratification du risque de maladie d'Alzheimer à l'échelle de la population. Cependant, les statistiques C étaient modestes dans la cohorte MCSA majoritairement cognitivement normale (0,616–0,664), soulignant que la prédiction reste difficile dans les populations pré-symptomatiques.