Le blocage de CDK2 pourrait rétablir l'activité des inhibiteurs de CDK4/6 dans des modèles de cancer du sein résistants

Pourquoi c'est important : les inhibiteurs de CDK4/6 associés à une hormonothérapie constituent le traitement standard de première intention du cancer du sein HR+/HER2- et ont amélioré la survie. Environ 20 % des patientes présentent une résistance primaire, et la plupart des patientes qui répondent initialement finissent par rechuter. Une voie de résistance récurrente est une activité aberrante de CDK2, souvent due à un taux élevé de cycline E1 (CCNE1), qui permet aux cellules de franchir le point de contrôle G1/S sans CDK4/6. L'inhibition de CDK2 est donc une stratégie rationnelle, mais les études antérieures reposaient sur un seul inhibiteur et sur peu de modèles.

Ce qui a été étudié : l'équipe (Blueprint Medicines, avec des collaborateurs du MD Anderson) a évalué l'inhibiteur sélectif de CDK2 BLU-222 par rapport au palbociclib dans 38 lignées cellulaires de cancer du sein. Elle a également comparé cinq inhibiteurs sélectifs de CDK2, dont trois ont déjà été administrés à des patientes (BLU-222, INX-315, PF-07104091), et a construit des cellules T-47D isogéniques surexprimant CCNE1, CDKN2A (p16) ou les deux. Le travail principal sur l'efficacité a utilisé des modèles de xénogreffes dérivées de patientes (PDX) de résistance intrinsèque et acquise aux inhibiteurs de CDK4/6, ainsi que des modèles de cancer du sein HR+ naïfs d'inhibiteurs de CDK4/6 et de cancer du sein triple négatif (TNBC). Les combinaisons testées associaient un inhibiteur de CDK2 au ribociclib, avec ou sans hormonothérapie.

Principaux résultats : dans les lignées cellulaires, les fortes réponses au BLU-222 concernaient plutôt des lignées résistantes au palbociclib, tandis que les lignées non répondeuses au BLU-222 tendaient à être sensibles au palbociclib. Les lignées répondant au BLU-222 présentaient une expression plus faible de RB1, CCND1 et ESR1, et plus élevée de CCNE1, CDKN2A et CDKN2B. Aucun biomarqueur isolé ne prédisait la sensibilité aux inhibiteurs de CDK2, mais un profil CCNE1 élevé, Rb intact et p16 élevé enrichissait en répondeurs, et les cinq inhibiteurs de CDK2 se comportaient de façon similaire. Dans les cellules T-47D, seule la surexpression conjointe de CCNE1 et de p16 produisait une sensibilité aux inhibiteurs de CDK2 et une résistance au palbociclib et au ribociclib. Cela inversait aussi l'effet sur le cycle cellulaire : le BLU-222 provoquait une accumulation en G1, contrairement au palbociclib, et cet effet en G1 dépendait de Rb. L'effet était spécifique à l'axe CDK2–CDK4/6, car la sensibilité aux inhibiteurs de CDK1, pan-CDK, Wee1 et ATR ne changeait pas. Selon le résumé, la combinaison inhibiteur de CDK2 + inhibiteur de CDK4/6 était largement active dans les modèles PDX. Une signature pondérée d'ARNm de CCND1, CCNE1, RB1 et CDKN2A prédisait la réponse à la combinaison. L'ajout d'une hormonothérapie augmentait significativement l'activité dans les modèles HR+.

Implications : les auteurs rapportent une activité clinique précoce du BLU-222 en monothérapie dans les cancers avec amplification de CCNE1, et en association avec le ribociclib et le fulvestrant chez des patientes HR+/HER2-. Dans l'ensemble, les données suggèrent que l'inhibition de CDK2 peut contourner plusieurs mécanismes de résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 et qu'une simple signature d'expression pourrait aider à sélectionner les patientes, éventuellement au-delà des tumeurs à CCNE1 élevé.

Limites : les preuves sont principalement précliniques et les données cliniques sont préliminaires. L'étude a été financée par le développeur du BLU-222, et la signature doit encore être validée de manière prospective. Notez que le texte fourni pour ce résumé était tronqué après les résultats sur les lignées cellulaires ; les détails sur les PDX et sur la clinique reposent donc ici sur le résumé de l'article.