Un anticorps bispécifique, le teclistamab, obtient une réponse complète de 78 % dans le pré-myélome

Le myélome multiple indolent à haut risque (HR-SMM) est un précurseur asymptomatique d'un cancer du sang incurable, et la plupart des patients finissent par progresser. Pendant des années, les options se limitaient à la surveillance ou à un traitement à base de lénalidomide. Le daratumumab n'a été approuvé dans le HR-SMM qu'en 2025. Aucune de ces approches ne produit de manière fiable des rémissions profondes. Cet essai de phase 2, ImmunoPRISM, a testé si le teclistamab, un anticorps bispécifique ciblant BCMA et déjà approuvé dans le myélome en rechute, fonctionne mieux à ce stade précoce. L'hypothèse était que les patients atteints de HR-SMM ont une masse tumorale plus faible et un système immunitaire plus intact que ceux atteints d'une maladie avancée.

Entre avril 2023 et juillet 2025, 64 patients ont été inclus dans trois centres américains. Après une phase préliminaire de sécurité portant sur six patients, les patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir le teclistamab ou l'association lénalidomide-dexaméthasone (Rd). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse complète (RC). À la date de clôture de mai 2026, 59 patients avaient été traités : 45 sous teclistamab et 14 sous Rd. L'âge médian était de 65 ans, 39 % étaient des femmes et 44 % présentaient une cytogénétique à haut risque. En cours d'étude, le protocole a été modifié pour limiter le teclistamab à 12 cycles (15 mois) afin de réduire l'exposition, ce qui en fait une approche à durée fixe.

Les résultats ont nettement favorisé le teclistamab. Parmi les patients randomisés, 29 sur 39 (74 %) ont obtenu une RC ou mieux, contre aucun sous Rd ; en incluant la phase préliminaire de sécurité, le chiffre était de 35 sur 45 (77,8 %). Une négativité de la MRD à 10^-5 a été observée chez 37 patients sur 45 (82,2 %) contre aucun sous Rd, et à 10^-6 chez 77,8 %. Le délai médian pour atteindre la négativité de la MRD était de 6,2 mois, et les 28 patients ayant bénéficié de tests sériés et qui étaient MRD-négatifs à la première évaluation sont restés négatifs. Après un suivi médian de 24,5 mois, la survie sans progression à 2 ans était de 92 % contre 49 % (hazard ratio 0,15 ; IC à 95 % 0,04–0,59 ; P = 0,007). Trois patients sous teclistamab et six sous Rd ont progressé. Aucun décès n'a été observé.

La tolérance était gérable. Un syndrome de relargage de cytokines (CRS) est survenu chez 71,1 % des patients sous teclistamab, mais il était de grade 1 chez 29 d'entre eux et de grade 2 chez trois, sans grade supérieur. Aucune neurotoxicité ni ICANS n'a été observée, et cinq patients (11,1 %) ont reçu du tocilizumab après l'apparition du CRS. Les infections de grade 3 étaient comparables entre les bras (20 % contre 21 %), et chaque patient sous teclistamab a reçu au moins une dose d'immunoglobulines par voie intraveineuse. Une neutropénie de grade 3/4 est survenue chez 35,6 % des patients sous teclistamab et 29 % sous Rd. Vingt-quatre patients ont réalisé avec succès un prélèvement de cellules souches, de sorte que cette option reste ouverte pour un traitement ultérieur.

Les analyses corrélatives se sont intéressées aux huit patients restés MRD-positifs. Trois étaient des non-répondeurs primaires, trois étaient toujours sous traitement, et deux ont atteint une RC mais conservaient certains clonotypes résiduels du récepteur des cellules B au séquençage. La cytométrie en flux n'a révélé aucune population viable de plasmocytes chez ces deux patients, ce qui suggère que le signal pourrait ne pas correspondre à des cellules malignes actives. Les non-répondeurs primaires étaient porteurs de mutations telles que TENT5C et, dans certains cas, d'altérations de RB1, laissant entrevoir des mécanismes de résistance, même si les effectifs sont minuscules.

Il s'agit d'un signal de forte activité, et non d'une preuve de guérison ou de prévention du myélome. L'essai est de petite taille, avec seulement 14 patients dans le bras comparateur Rd, qui n'est plus le seul standard depuis l'approbation du daratumumab. Le suivi est court pour une maladie qui progresse sur plusieurs années. La survie sans progression médiane n'a pas été atteinte pour le teclistamab, et les données de survie globale sont immatures. De nombreuses analyses secondaires et de sous-groupes étaient exploratoires. Des essais plus vastes avec un suivi plus long devront démontrer que les réponses profondes se traduisent par une prévention durable de la maladie et qu'elles justifient les risques d'infection et d'immunosuppression.