La berbérine élimine les cellules du cancer colorectal en déclenchant une mort cellulaire dépendante du fer

Le cancer colorectal demeure le troisième cancer le plus fréquent et le deuxième le plus meurtrier dans le monde, les thérapies existantes étant limitées par des phénomènes de résistance et une toxicité systémique. Cette étude examine si la berbérine (BBR), un alcaloïde d'origine végétale disponible sans ordonnance aux propriétés anti-CCR établies, peut supprimer la croissance tumorale en induisant la ferroptose — un mode de mort cellulaire régulé, dépendant du fer, de plus en plus reconnu comme une vulnérabilité cancéreuse — et si ce processus perturbe le métabolisme énergétique mitochondrial via un axe moléculaire défini.

À l'aide des lignées cellulaires de CCR humaine HCT116 et murine CT26 traitées à 10, 20 et 40 µM de BBR, l'équipe a démontré une inhibition dose-dépendante de la prolifération (IC50 ~20 µM à 48 h), de la formation de colonies et de l'invasion. La ferroptose a été confirmée par une élévation du malondialdéhyde, du 4-hydroxynonénal, de la lactate déshydrogénase et du Fe2+, associée à un appauvrissement en glutathion et à une réduction de l'expression protéique de GPX4, SLC7A11 et FTH1. La microscopie électronique à transmission a révélé un rétrécissement mitochondrial caractéristique accompagné d'une perte des crêtes. La spécificité de la ferroptose a été validée à l'aide de l'inhibiteur ferrostatine-1, qui a inversé la mort cellulaire induite par la BBR, tandis que les inhibiteurs de l'apoptose et de la nécropoptose n'ont produit aucun effet.

Un algorithme de voie « on-target » médicamenteux basé sur un réseau convolutif de graphes a identifié Gli1 — un facteur de transcription de la voie Hedgehog anormalement activé dans le CCR — comme la principale cible prédite de la BBR. La liaison directe a été confirmée par résonance plasmonique de surface (KD = 0,652 µM) et par un essai de décalage thermique cellulaire (ΔT = 2,3°C). Sur le plan mécanistique, la BBR a inhibé Gli1, qui à son tour a supprimé STAT3 en aval, un facteur de transcription dont il a été démontré qu'il se lie aux éléments promoteurs des régulateurs négatifs de la ferroptose GPX4, SLC7A11 et FTH1. Cet axe Gli1/STAT3-FNR représente une nouvelle voie de régulation reliant la signalisation Hedgehog à la résistance à la ferroptose dans le CCR.

Sur le plan du métabolisme énergétique, la BBR a significativement réduit les niveaux intracellulaires d'ATP, le taux de consommation d'oxygène, le potentiel de membrane mitochondriale et les activités ATPasiques (totale, Na+/K+, Ca2+/Mg2+) dans les cellules de CCR traitées. Ces résultats établissent un lien mécanistique : les produits de peroxydation lipidique issus de la ferroptose, tels que le 4-HNE, inactivent les complexes de la chaîne de transport d'électrons ; l'appauvrissement en glutathion épuise les intermédiaires du cycle TCA ; et la surcharge en Fe2+ amplifie les réactions de Fenton qui endommagent l'ADN mitochondrial ainsi que les enzymes métaboliques — produisant collectivement une défaillance bioénergétique profonde.

Dans des modèles de xénogreffe sur souris BALB/c, la BBR à 80 mg/kg a significativement réduit le volume et le poids tumoral, diminué l'expression tumorale de Gli1, STAT3, GPX4, SLC7A11 et FTH1, et n'a montré aucune histopathologie organique ni toxicité hématologique significatives. Ces résultats soutiennent le potentiel transrationnel de la BBR en tant qu'agent anti-CCR inducteur de ferroptose et perturbateur métabolique, ciblant un hub de régulation en amont jusqu'alors non caractérisé.