La berbérine bloque le vieillissement intestinal induit par les rayonnements pour protéger les intestins lors du traitement du cancer

Les lésions intestinales radio-induites (LIRI) constituent une complication majeure limitant la dose en radiothérapie abdominale et pelvienne, touchant 60 à 80 % des patients et provoquant des symptômes aigus tels que diarrhée et douleurs abdominales, ainsi qu'une fibrose chronique. Malgré leur fréquence, aucun agent radioprotecteur intestinal efficace n'existe à ce jour en clinique, ce qui fait de la recherche de nouvelles interventions une priorité urgente.

Cette étude a cherché à déterminer si la berbérine (BBR), un alcaloïde végétal largement étudié aux propriétés anti-inflammatoires, antidiabétiques et anti-âge reconnues, pouvait atténuer les LIRI en ciblant la sénescence cellulaire radio-induite. Des souris mâles C57BL/6J ont reçu une irradiation abdominale totale de 12 Gy aux rayons X, et des rats SD ont reçu 15 Gy. Les deux espèces ont été gavées avec 40 mg/kg de BBR à partir de quatre heures après l'irradiation, pendant sept jours consécutifs. In vitro, des cellules épithéliales intestinales de rat IEC-6 ont été prétraitées avec 8 μM de BBR pendant 48 heures avant une exposition aux rayons X de 8 Gy.

In vivo, le traitement par BBR a significativement préservé l'architecture intestinale à la coloration H&E au septième jour post-irradiation, restauré le flux sanguin mésentérique (mesuré par imagerie de contraste à speckle laser) et prévenu le raccourcissement aigu du côlon. De manière notable, quatre mois après l'irradiation, les souris traitées par BBR présentaient une fibrose intestinale nettement réduite à la coloration de Masson ainsi qu'un moindre raccourcissement du côlon, suggérant une protection durable contre les lésions radiques chroniques. Les marqueurs de sénescence, notamment p16, p21 et gamma-H2AX, étaient réduits aux niveaux de l'ARNm et des protéines chez les animaux traités par BBR. La coloration SA-bêta-galactosidase des tissus intestinaux a confirmé la présence d'un nombre inférieur de cellules sénescentes. Le séquençage de l'ARNr 16S des échantillons fécaux a démontré que la BBR restaurait partiellement la diversité et la composition du microbiote intestinal perturbées par l'irradiation, suggérant une relation bidirectionnelle entre la suppression de la sénescence et la santé du microbiome.

Dans les expériences de culture cellulaire, la BBR a amélioré les lectures du test de prolifération CCK-8 et la survie clonogénique après irradiation, indiquant des effets cytoprotecteurs directs sur les cellules épithéliales intestinales. La BBR a également supprimé l'expression des cytokines du SASP radio-induit et réduit la proportion de cellules SA-bêta-gal positives à sept jours post-irradiation. Le Western blot a mis en évidence une activation de la voie Nrf2 — avec surexpression des cibles en aval HO-1 et NQO1 — suggérant que la BBR pourrait exercer ses effets inhibiteurs sur la sénescence en partie via un renforcement des défenses antioxydantes. L'évaluation par IRM chez le rat a par ailleurs confirmé une réduction de la sévérité des lésions intestinales dans le groupe BBR.

Ces résultats positionnent la BBR comme un agent multi-cibles contre les LIRI : elle supprime directement la sénescence cellulaire et le SASP dans les cellules épithéliales intestinales, restaure la fonction vasculaire, limite la fibrose et module favorablement le microbiote intestinal. Compte tenu du profil d'innocuité établi de la BBR et de son utilisation répandue dans les affections gastro-intestinales, ces résultats fournissent une solide justification préclinique pour des essais cliniques évaluant la BBR comme adjuvant radioprotecteur chez les patients soumis à une radiothérapie abdominale ou pelvienne.