Le peptide bloquant BCL9 brise la résistance du cancer du foie à l'immunothérapie

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) figure parmi les cancers les plus meurtriers au monde, pourtant moins de 20 % des patients répondent au traitement de première ligne par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Comprendre pourquoi les tumeurs résistent à ces traitements est essentiel pour améliorer les résultats cliniques. Cette étude débute par une analyse intégrative sophistiquée des données de séquençage RNA issues de deux cohortes d'essais cliniques de référence — GO30140 et IMbrave150 — comparant les biopsies tumorales préthérapeutiques des répondeurs aux non-répondeurs à l'atezolizumab (anti-PD-L1) associé au bevacizumab. Parmi toutes les voies de signalisation intracellulaires examinées, la voie Wnt/β-caténine était uniquement enrichie chez les non-répondeurs. Le croisement avec les données de protéomique (CPTAC) a révélé que BCL9 était le co-activateur Wnt le plus constamment surexprimé dans les tumeurs résistantes aux ICI.

Les associations cliniques étaient frappantes. Dans une cohorte indépendante de l'Hôpital Zhongshan regroupant 70 patients atteints de CHC avancé traités par atezolizumab associé au bevacizumab, une expression élevée de BCL9 prédisait une survie sans progression significativement plus courte (log-rank P < 0,05), BCL9 atteignant une AUC plus élevée à l'analyse ROC qu'EP300, un autre co-facteur de la voie Wnt. La validation sur une plateforme de sphéroïdes tumoraux organotypiques dérivés de patients (PDOTS) (n = 77) a mis en évidence une forte corrélation négative entre l'expression de BCL9 et l'indice de destruction anti-PD-1 (Spearman r = −0,55, P < 0,001), confirmant que BCL9 est un moteur de la résistance fonctionnelle à l'immunothérapie dans le tissu tumoral humain. L'analyse ssGSEA a en outre montré que les tumeurs à expression élevée de BCL9 présentaient des signatures d'activation immunitaire significativement appauvries.

Pour exploiter thérapeutiquement cette découverte, l'équipe a conçu hsBCL9Z96, un peptide stapled destiné à perturber l'interaction protéine-protéine BCL9/β-caténine avec une haute sélectivité et une pénétration tumorale améliorée. Dans des modèles murins de CHC orthotopiques syngéniques (Hepa1-6 et RIL175), l'association de hsBCL9Z96 à un anticorps anti-PD-L1 a produit une suppression tumorale nettement supérieure à celle obtenue par chaque agent seul, les souris traitées par la combinaison présentant une charge tumorale significativement réduite et une survie prolongée. Fait notable, l'efficacité était abolie chez les souris déplétées en macrophages (par liposomes de clodronate) et chez les souris déplétées en lymphocytes T CD8+, établissant que le mécanisme thérapeutique nécessite des composantes immunitaires à la fois innées et adaptatives.

Des analyses multi-omiques (RNA-seq en vrac, scRNA-seq, CyTOF et profilage du sécrétome) ont révélé l'architecture mécanistique de l'immunosuppression médiée par BCL9. Il a été établi que BCL9 contrôlait transcriptionnellement la sécrétion de BMP4 par les cellules tumorales ; BMP4 polarisait à son tour les macrophages associés aux tumeurs (TAM) vers un phénotype de type M2, immunosuppresseur. BCL9 surréglait également directement CD24 à la surface des cellules tumorales — un puissant signal inhibiteur de phagocytose de type « ne me mange pas » engageant SIRPα sur les macrophages. L'inhibition de BCL9 réduisait simultanément la sécrétion de BMP4 et l'expression de surface de CD24, repolarisant les TAM vers un état de type M1, compétent pour la phagocytose, et renforçant leur présentation croisée d'antigènes tumoraux aux lymphocytes T CD8+ via les voies MHC-I. Les données de cytométrie en flux et de scRNA-seq ont confirmé une infiltration et une activité accrues des lymphocytes T effecteurs dans les tumeurs traitées.

Ces résultats repositionnent BCL9 comme un régulateur immunosuppresseur maître qui détourne simultanément les suppressions immunitaires innée et adaptative dans le CHC. Le double mécanisme — polarisation des macrophages médiée par BMP4 et évasion de la phagocytose médiée par CD24 — offre de multiples points d'intervention. Bien que toujours préclinique, hsBCL9Z96 représente une approche pharmacologiquement tractable dotée d'un profil d'innocuité attrayant dans les études murines, le positionnant pour des études préalables à la demande d'IND. Ces travaux suggèrent également que l'expression de BCL9 dans les biopsies préthérapeutiques pourrait servir de biomarqueur prédictif de la réponse aux ICI dans de multiples types tumoraux.