L'apitegromab réduit de près de moitié la perte musculaire chez les adultes qui perdent du poids sous tirzépatide

Les médicaments à base d'incrétines, comme le tirzépatide, entraînent une perte de poids spectaculaire, mais la masse maigre représente environ 25 à 40 % du poids perdu. La masse maigre est constituée principalement de muscle squelettique, qui soutient le métabolisme de base, la sensibilité à l'insuline, la force et l'autonomie avec l'âge. Préserver cette masse pendant une perte de poids pharmacologique constitue donc un besoin majeur non satisfait. La myostatine, une protéine de la famille du TGF-bêta, freine la croissance musculaire, mais les médicaments ciblant la myostatine développés auparavant ont échoué, en partie par manque de sélectivité. L'apitegromab est un anticorps entièrement humain qui se lie aux formes précurseurs de la myostatine et bloque son activation sans toucher les autres membres de la famille du TGF-bêta. Il a déjà amélioré la fonction motrice dans des essais portant sur l'amyotrophie spinale.

EMBRAZE était un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, mené sur sept sites américains. Il a inclus 102 adultes en surpoids ou obèses (IMC de 27 à 45) de juin à septembre 2024. Les participants ont reçu du tirzépatide, titré par paliers de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à un maximum de 15 mg par semaine, associé soit à de l'apitegromab par voie intraveineuse à 10 mg/kg toutes les 4 semaines (n=51), soit à un placebo (n=51), pendant 24 semaines. Environ 82 % des participants étaient des femmes, et l'âge moyen était d'environ 43 ans. Les personnes atteintes de diabète, de maladie cardiovasculaire et de nombreuses autres affections ont été exclues. La masse maigre a été mesurée par DEXA, avec une évaluation supplémentaire à la semaine 32.

Le critère d'évaluation principal a été atteint. Parmi les 87 participants ayant terminé l'étude et disposant d'un examen à la semaine 24 (43 sous apitegromab, 44 sous placebo), la masse maigre a diminué de 1,6 kg avec l'apitegromab contre 3,5 kg avec le placebo, soit une différence de 1,9 kg (IC à 80 % : 1,2-2,7 ; P nominal=0,0014). Cela représente 54,9 % de perte de masse maigre en moins par rapport au placebo. La perte de poids totale était similaire (11,2 contre 12,5 kg ; P=0,29). La masse maigre représentait 14,6 % de la perte de poids totale avec l'apitegromab contre 30,2 % avec le placebo, tandis que la masse grasse en représentait 85,3 % contre 69,5 %.

La perte de masse grasse en valeur absolue ne différait pas significativement (8,5 contre 8,0 kg ; P=0,57). Les variations de la graisse viscérale, sous-cutanée et du tronc étaient également similaires. À la semaine 32, huit semaines après l'arrêt des deux traitements, un avantage de 0,9 kg en masse maigre persistait (IC à 80 % : 0,3-1,5 ; P nominal=0,048). Les données pharmacocinétiques ont montré que les taux d'apitegromab et de myostatine latente atteignaient un plateau vers la semaine 16, ce qui est compatible avec une engagement de la cible et une saturation à cette dose. Aucune différence notable n'est apparue pour les marqueurs cardiométaboliques ni pour la fonction physique.

Des événements indésirables sont survenus chez 76 % du groupe apitegromab et 71 % du groupe placebo. Des événements graves ont touché 1 participant par groupe, et aucun n'a été jugé lié à l'apitegromab. Les nausées (39 % contre 31 %), la fatigue (25 % contre 12 %) et les maux de tête (22 % contre 10 %) étaient plus fréquents avec l'apitegromab, le plus souvent d'intensité légère. Un participant sous apitegromab a arrêté l'étude après une élévation de la créatine phosphokinase consécutive à un entraînement de force intense. Trois participants (6 %) ont présenté des anticorps anti-médicament transitoires à faible titre, sans réaction d'hypersensibilité.

Il s'agit d'une preuve de concept, et non d'une démonstration d'une meilleure fonction ou de meilleurs résultats cliniques. Les analyses d'efficacité ont porté sur les participants ayant terminé l'étude. Le seuil de significativité était un seuil bilatéral souple de 20 %, sans correction pour la multiplicité des tests, et l'essai était de petite taille et composé en majorité de femmes. L'activité physique n'a pas été suivie de façon objective, et la DEXA ne peut pas distinguer le muscle du tissu maigre influencé par l'eau. Reste à déterminer si la masse maigre préservée se traduit par un gain de force, de mobilité ou de santé à long terme.