Le tirzépatide réduit le poids corporel de 16 %, mais son innocuité à long terme reste incertaine

L'obésité touche des centaines de millions d'adultes dans le monde et augmente considérablement le risque de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires et d'autres comorbidités. Les interventions axées sur le mode de vie produisent souvent des résultats modestes et non durables, ce qui suscite un intérêt croissant pour les options pharmacologiques. Le tirzepatide, un double agoniste novateur des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du GLP-1, cible simultanément la régulation de l'appétit, la vidange gastrique, le contrôle glycémique et le métabolisme — un mécanisme qui le distingue des agents GLP-1 seuls plus anciens, comme le sémaglutide.

Cette revue Cochrane a interrogé les bases de données CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS ainsi que deux registres d'essais cliniques jusqu'en décembre 2024. Neuf essais contrôlés randomisés portant sur 7 111 adultes (âge moyen de 36 à 65 ans, principalement issus de pays à revenus intermédiaires et élevés) répondaient aux critères d'inclusion. Huit études comparaient le tirzepatide (injection sous-cutanée hebdomadaire de 5 à 15 mg) à un placebo ; une étude le comparait directement au sémaglutide. Les études couvraient une durée allant de 12 mois à 3,5 ans. Sept essais portaient sur des sous-groupes spécifiques, notamment les personnes atteintes de diabète de type 2, de prédiabète, d'insuffisance cardiaque chronique, d'apnée obstructive du sommeil, ainsi que différentes populations selon l'origine ethnique. Le risque de biais a été évalué à l'aide du Cochrane RoB 1, et la certitude des données probantes a été classifiée selon la méthode GRADE.

À un suivi à moyen terme (12 à 18 mois), le tirzepatide a produit une réduction moyenne du poids corporel supérieure de 16,03 % par rapport au placebo (IC à 95 % : −18,91 à −13,14 ; 8 études, 6 317 participants ; données probantes de certitude modérée) et a plus que triplé la proportion de participants atteignant une perte de poids ≥ 5 % (RR 3,60, IC à 95 % : 2,44–5,30 ; certitude modérée). La seule étude à long terme (3,5 ans, 1 032 participants) a montré une réduction de poids maintenue d'environ 15,66 % par rapport au placebo (certitude modérée). Les événements indésirables non graves étaient modérément augmentés à moyen terme (RR 1,33 ; faible certitude), tandis que les événements indésirables graves ne présentaient pas de différence significative (RR 0,99 ; très faible certitude). Les événements indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient plus fréquents avec le tirzepatide en valeur absolue, mais avec une faible certitude. Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et la mortalité toutes causes confondues ne montraient pas de différences statistiquement significatives, ni à court ni à long terme. Les améliorations de la qualité de vie, bien que statistiquement significatives sur l'échelle de fonction physique IWQOL-Lite-CT (~10 points), étaient d'une importance clinique incertaine.

La comparaison directe avec le sémaglutide (une seule étude) n'a pas permis de regrouper les données, ce qui limite les conclusions quant à l'efficacité comparative de ces deux agents. Les auteurs de la revue soulignent que les neuf études incluses présentaient une implication substantielle du fabricant dans leur conception, leur conduite, leur analyse ou leur publication — un conflit d'intérêts uniforme qui justifie la prudence dans l'interprétation de l'ampleur des bénéfices rapportés et de la minimisation des risques.

Pour les cliniciens et les patients, le tirzepatide représente une avancée pharmacologique significative dans la prise en charge de l'obésité, en particulier pour ceux qui n'ont pas obtenu de résultats satisfaisants avec les seules modifications du mode de vie. Cependant, l'absence de données indépendantes à long terme, les données limitées sur les populations sous-représentées et l'incertitude quant à la tolérance à long terme tempèrent cet enthousiasme. La revue souligne le besoin urgent d'essais indépendants financés par des fonds publics pour valider ces résultats.