L'AKG inverse la perte musculaire liée à l'âge en restaurant l'équilibre protéique et la santé mitochondriale

La sarcopénie — perte progressive liée à l'âge de la masse musculaire, de la force et de la fonction musculaire — touche une proportion croissante de la population âgée mondiale, avec une diminution de la masse musculaire d'environ 1 à 2 % par an après 50 ans et une baisse encore plus rapide de la force. Les interventions actuelles, notamment la supplémentation en protéines, l'entraînement en résistance et l'hormonothérapie, présentent chacune des limites significatives chez les patients âgés présentant des comorbidités. Cette étude a examiné si l'AKG, un métabolite naturel et intermédiaire clé du cycle TCA dont le taux diminue avec l'âge, pouvait contrecarrer la sarcopénie par le biais d'une supplémentation alimentaire.

Les chercheurs ont établi un modèle de sarcopénie chez des souris mâles C57BL/6J âgées de 8 semaines, par des injections sous-cutanées quotidiennes de D-galactose (500 mg/kg) pendant 8 semaines afin d'induire un stress oxydatif et des phénotypes de vieillissement accéléré. Un groupe de traitement a reçu des injections concomitantes d'AKG (1 mg/kg/jour). La composition corporelle des animaux a été évaluée à l'aide d'un analyseur de composition corporelle sur animal éveillé, et les performances fonctionnelles ont été évaluées par des tests d'endurance sur tapis roulant, une vitesse de course maximale et des mesures de force de préhension. La tolérance au froid a été évaluée par thermographie infrarouge après une exposition aiguë à 4 °C. Le tissu musculaire du tibialis anterior a été prélevé pour des analyses histologiques (coloration H&E), une microscopie électronique à transmission, une expression génique (qRT-PCR) et une analyse protéique (Western blot).

Les souris traitées à l'AKG ont présenté des améliorations significatives pour l'ensemble des paramètres mesurés. La masse musculaire maigre a augmenté, la force de préhension a été restaurée vers les niveaux du groupe témoin, et l'endurance à l'exercice ainsi que la vitesse de course maximale se sont améliorées par rapport aux animaux traités au D-galactose seul. La tolérance au froid, utilisée comme indicateur de l'activité métabolique musculaire, a également été améliorée. Sur le plan histologique, la section transversale des fibres musculaires était significativement plus grande chez les souris traitées à l'AKG, ce qui témoigne de la préservation de la taille des myofibres. La microscopie électronique a révélé une amélioration de la morphologie et de l'intégrité mitochondriales dans le muscle squelettique des animaux traités à l'AKG.

Au niveau moléculaire, l'AKG a restauré l'homéostasie protéique en régulant positivement la voie de signalisation anabolique Akt/mTOR et en régulant simultanément à la baisse les atrogènes du système ubiquitine-protéasome MuRF1 et Atrogin-1 (Fbx32), qui sont des médiateurs clés de la dégradation des protéines musculaires lors de l'atrophie. L'AKG a également activé l'axe antioxydant SIRT1/PGC-1α/Nrf2, augmentant l'activité de la SOD (superoxyde dismutase) et réduisant l'accumulation de ROS dans le muscle squelettique. Les cytokines inflammatoires IL-6 et TNF-α ont également été réduites, ce qui est cohérent avec les propriétés anti-inflammatoires connues de l'AKG. L'ensemble de ces actions moléculaires a convergé pour préserver à la fois la quantité et la qualité du tissu musculaire squelettique.

Ces résultats sont remarquables dans la mesure où l'AKG est produit de manière endogène, reconnu comme sûr par les autorités réglementaires et facilement disponible en tant que complément alimentaire. Le double mécanisme d'action — s'attaquant simultanément à la dégradation des protéines et au dysfonctionnement mitochondrial/oxydatif — en fait un candidat particulièrement attractif pour l'intervention contre la sarcopénie. Cependant, une prudence s'impose quant à la transposition clinique de ces résultats, compte tenu du modèle préclinique utilisé et de la voie d'administration sous-cutanée plutôt qu'orale employée dans cette étude.