Le CaAKG Inverse les Déficits Synaptiques de la Maladie d'Alzheimer chez la Souris via une Stimulation de l'Autophagie

La maladie d'Alzheimer (MA) détruit progressivement la mémoire et, bien que les plaques amyloïdes et les enchevêtrements de tau en soient les marqueurs caractéristiques, la dysfonction synaptique est plus étroitement corrélée au déclin cognitif. Identifier des composés capables de restaurer la plasticité synaptique — en particulier des composés déjà bien tolérés dans le cadre de la recherche sur le vieillissement — est une priorité. L'alpha-cétoglutarate (AKG), métabolite central du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), prolonge l'espérance de vie chez la levure, le ver, la mouche et la souris ; sa forme de sel calcique (CaAKG) offre une biodisponibilité supérieure et une libération prolongée. Cette étude est la première à examiner directement le potentiel neuroprotecteur du CaAKG au niveau de la synapse dans un modèle murin de la MA.

En utilisant des souris transgéniques APP/PS1 âgées de 4 à 5 mois — un modèle de MA familiale à début précoce présentant déjà, à cet âge, une altération de la LTP, une charge amyloïde et une activation microgliale —, l'équipe a réalisé une électrophysiologie aiguë sur tranches hippocampiques. L'application par bain de CaAKG (ou d'AKG) pendant 60 minutes autour d'une stimulation tétanique forte (STET) a restauré la LTP au niveau des synapses collatérales de Schaffer–CA1, aussi bien chez les souris MA mâles que femelles, tandis que les tranches MA non traitées présentaient une potentialisation caractéristiquement déficiente. Il est notable que la restauration était significativement plus robuste chez les souris MA femelles que chez les mâles, une différence selon le sexe qui mérite une investigation mécanistique approfondie.

Pour disséquer le mécanisme, les auteurs ont appliqué des bloqueurs pharmacologiques. La LTP restaurée par le CaAKG persistait même lorsque les récepteurs NMDA étaient bloqués par l'AP5, écartant ainsi la voie d'induction canonique dépendante des NMDAR. En revanche, le blocage des canaux calciques voltage-dépendants de type L (LTCC) par la nifédipine, ou des récepteurs AMPA perméables au calcium (CP-AMPARs) par l'IEM-1460, supprimait l'effet du CaAKG. Ce mécanisme indépendant des NMDAR mais dépendant des LTCC/CP-AMPARs suggère que le CaAKG recrute une voie alternative d'entrée du calcium pour renforcer la synapse — une voie qui pourrait rester fonctionnelle même lorsque la signalisation des NMDAR est perturbée par les oligomères amyloïdes.

L'analyse Western blot de tranches hippocampiques a révélé que le CaAKG augmentait significativement les niveaux de LC3-II dans les tissus APP/PS1, indiquant un flux autophagique accru. Conformément à cela, la rapamycine — un inhibiteur de mTOR qui favorise l'autophagie — restaurait également la LTP dans les tranches MA. De manière frappante, la rapamycine bloquait la LTP dans les tranches de type sauvage, suggérant qu'une induction excessive de l'autophagie est délétère pour des synapses déjà saines, mais bénéfique lorsque la machinerie synaptique est surchargée par des agrégats protéiques pathologiques. Cet effet différentiel renforce l'argument selon lequel l'activation de l'autophagie est une composante clé de l'action neuroprotectrice du CaAKG dans la MA.

Enfin, le CaAKG a facilité le marquage synaptique et la capture (STC) chez les souris MA — un paradigme de plasticité associative à deux voies dans lequel un stimulus faible appliqué à une synapse acquiert une force à long terme en capturant les protéines liées à la plasticité synthétisées au niveau d'une synapse voisine fortement stimulée. La STC est considérée comme un modèle in vitro de la consolidation de la mémoire associative et est particulièrement sensible à la neurodégénérescence précoce. La restauration de la STC par le CaAKG suggère que ce composé pourrait soutenir non seulement le renforcement des synapses individuelles, mais aussi les processus associatifs à l'échelle du réseau qui sous-tendent la mémoire épisodique.