L'acétate stimule la croissance du cancer du foie en reprogrammant les cellules des vaisseaux sanguins tumoraux

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'un des cancers les plus meurtriers au monde, en partie parce que les tumeurs créent leur propre vascularisation tout en supprimant simultanément les défenses immunitaires. Comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces deux processus est essentiel pour mettre au point de meilleurs traitements, d'autant plus que les immunothérapies actuelles ne bénéficient qu'à une minorité de patients.

Cette étude, publiée dans <em>Gut</em>, a examiné si les cellules endothéliales tumorales — les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins à l'intérieur des tumeurs hépatiques — exploitent le métabolisme de l'acétate pour alimenter à la fois l'angiogenèse et l'immunosuppression. L'acétate est un acide gras à chaîne courte naturellement présent dans les tissus, qui peut être converti en acétyl-CoA, une molécule utilisée pour marquer chimiquement les histones et modifier quels gènes sont activés.

En comparant les cellules endothéliales issues de tumeurs CHC avec celles de tissu hépatique normal, les chercheurs ont constaté que les cellules endothéliales tumorales présentaient des niveaux nettement élevés de MCT1 (un transporteur d'acétate), d'ACSS2 (une enzyme qui active l'acétate) et de H3K27ac (une marque d'acétylation des histones associée à l'expression génique active). Les niveaux d'acétate étaient également élevés au sein des tumeurs et corrélés avec la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Dans des expériences, les cellules endothéliales traitées à l'acétate ont induit l'épuisement des lymphocytes T CD8+ et l'expansion des lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs — des effets qui disparaissaient lorsque MCT1 ou ACSS2 étaient bloqués. Des modèles tumoraux murins ont confirmé que l'administration d'acétate accélérait la croissance tumorale et les métastases, tout en réduisant l'immunité anti-tumorale.

Sur le plan thérapeutique, plusieurs stratégies ciblant ACSS2 — inhibiteurs de petites molécules, silençage génique par nanoparticules et approches par vecteurs viraux — ont toutes permis de réduire la vascularisation tumorale et de restaurer la surveillance immunitaire. Plus important encore, l'inhibition d'ACSS2 a montré une synergie puissante avec le traitement par inhibiteurs de point de contrôle anti-PD-1, supprimant de façon spectaculaire la progression tumorale.

Les implications pour le traitement du cancer sont significatives : cibler l'axe acétate-ACSS2-acétylation des histones dans les vaisseaux sanguins tumoraux pourrait constituer une stratégie permettant simultanément de priver les tumeurs de leur apport sanguin et de restaurer l'activité cytotoxique immunitaire, convertissant potentiellement des patients non répondeurs à l'immunothérapie en répondeurs. Les réserves incluent le recours à des modèles murins et un accès limité au résumé, ce qui restreint l'évaluation complète de la méthodologie.