Un nouveau médicament anticancéreux sélectif de mTORC1 permet de contrôler la maladie chez 64 % des patients, avec peu d'hyperglycémie

La voie PI3K/mTOR contrôle la croissance cellulaire, la survie et la synthèse protéique, et elle est hyperactive dans de nombreux cancers. Des altérations génomiques de cette voie surviennent dans environ 38 % des tumeurs, et une perte de la protéine PTEN s'observe dans environ 30 % des tumeurs solides, alors que les mutations de PTEN ne sont retrouvées que dans 6 % à 9 % des cas. Les médicaments existants se sont révélés insuffisants. Les rapalogues, tels que l'évérolimus et le temsirolimus, inhibent incomplètement 4EBP1 et provoquent des mucites. Les inhibiteurs pan-mTOR compétitifs de l'ATP, comme le sapanisertib, bloquent mTORC2 et Akt, ce qui entraîne des hyperglycémies fréquentes, atteignant encore 33 % malgré l'ajout de metformine.

RMC-5552 est le premier exemple clinique d'un inhibiteur de mTOR bi-stérique de troisième génération. Il relie la rapamycine à un inhibiteur du site de liaison de l'ATP, de sorte qu'il engage à la fois le site allostérique et le site actif de mTORC1. Il supprime fortement la phosphorylation de 4EBP1 et de la kinase S6, et il est environ 40 fois plus sélectif pour mTORC1 que pour mTORC2 dans les tests cellulaires. L'objectif est d'obtenir une forte activité antitumorale sans les effets de résistance à l'insuline liés à l'inhibition de mTORC2, avec en outre moins de rétrocontrôle des récepteurs à activité tyrosine kinase.

Il s'agissait d'une étude de première administration chez l'être humain, ouverte, multicentrique, avec escalade de dose (NCT04774952), menée chez des adultes atteints de tumeurs solides avancées. Cinquante-sept patients ont reçu RMC-5552 en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 1,6 à 16 mg. Les chercheurs ont évalué la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire. Ils ont également testé un bain de bouche au tacrolimus (TM) comme prophylaxie de la mucite et suivi l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pour détecter les variations des variants de la voie PI3K/mTOR.

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient la mucite (49 %), les nausées (44 %) et la fatigue (42 %). L'hyperglycémie liée au traitement n'est survenue que chez 4 % des patients et n'a pas limité la dose. Cela contraste avec les taux élevés d'hyperglycémie rapportés pour les inhibiteurs pan-mTOR et appuie l'idée qu'épargner mTORC2 préserve la régulation de la glycémie à des doses cliniquement actives.

Le TM a été testé parce que le tacrolimus entre en compétition pour la liaison à FKBP12 et devait, selon les prévisions, bloquer localement le mécanisme d'action du médicament dans la bouche. Entre 8 et 12 mg, une mucite est survenue chez 65 % des patients sans TM et 31 % avec TM. Cela concorde avec un effet lié au mécanisme d'action. Le texte dont je dispose ne détaille pas comment les patients ont été affectés au TM ; ce résultat doit donc être considéré comme prometteur, mais préliminaire.

Concernant l'efficacité, le taux de contrôle de la maladie était de 64 %. Une patiente atteinte d'un cancer de l'endomètre avec altérations de PTEN et de PIK3CA a présenté une réponse complète, toujours en cours à plus de six mois à la date de gel des données de juin 2024. Le ctDNA a montré la disparition de certains variants de la voie PI3K/mTOR, ce qui concorde également avec une activité ciblée sélective. Des réserves importantes s'imposent. Il s'agit d'une étude de phase 1 à bras unique, avec une population hétérogène et sans groupe témoin, et le taux de contrôle de la maladie est une mesure d'efficacité modeste. Revolution Medicines a parrainé l'essai, et plusieurs auteurs sont des employés de l'entreprise. Ces résultats justifient la poursuite des essais, seul ou en association, dans les cancers dépendant de la voie PI3K/mTOR, mais ils n'établissent pas de bénéfice en termes de survie.