Longevity & AgingKrebsmedikament GSK461364 hemmt NLRP3-Inflammasom-bedingte Entzündungen bei Mäusen
Überaktive NLRP3-Inflammasomen treiben viele Entzündungserkrankungen an, doch die meisten Wirkstoffe, die auf NLRP3 abzielen, sind in der klinischen Entwicklung ins Stocken geraten. Forschende testeten 429 Kinase-Inhibitoren in Makrophagen von Mäusen und fanden mit GSK461364, einem PLK1-Inhibitor, der bereits in Krebsstudien untersucht worden war, einen Wirkstoff, der die NLRP3-abhängige Freisetzung von IL-1β stark hemmte. Auf AIM2- oder NLRC4-Inflammasomen hatte er keine Wirkung. Bei Mäusen verringerte er die Entzündung bei LPS-induzierter Endotoxämie und DSS-induzierter Kolitis, ohne dass über 9 Tage sichtbare Toxizität auftrat. Mechanistisch scheint PLK1 NEK7 zu phosphorylieren, wahrscheinlich an Ser221 und Ser260, was die für den Aufbau des Inflammasoms nötige Bindung zwischen NEK7 und NLRP3 verstärkt. Die Hemmung von PLK1 verringert diese Phosphorylierung und damit die Aktivierung des Inflammasoms. Die Arbeit ist präklinisch, legt aber nahe, PLK1-Inhibitoren für NLRP3-getriebene Entzündungen umzuwidmen.
