Ihr Metabolom verrät, wie schnell Sie altern – und welche Lebensstilfaktoren dabei eine Rolle spielen

Epigenetische Uhren gehören zu den am häufigsten genutzten Maßen für das biologische Altern, doch über die zugrunde liegende Physiologie ist wenig bekannt. Plasmametaboliten sind kleine Moleküle, die Genaktivität, Ernährung und Umweltexpositionen widerspiegeln und sich schneller verändern als die DNA-Methylierung. Diese Studie untersuchte, welche Metaboliten fünf epigenetische Alterungsbiomarker abbilden, ob metabolitenbasierte Scores mit dem tatsächlichen gesundheitlichen Abbau zusammenhängen und welche Lebensstilfaktoren sie beeinflussen. Ziel war es, das epigenetische Altern besser interpretierbar und besser umsetzbar zu machen.

Die Hauptdaten stammten aus der West China Health and Aging Cohort, in die 10.626 selbstständig lebende Erwachsene ab 54 Jahren aufgenommen wurden. In Phase Eins wurden 778 Teilnehmende mit sowohl Methylierungs- als auch Metabolomdaten verwendet. Fünf Biomarker wurden berechnet: HorvathAge, HannumAge, DNAmPhenoAge, DunedinPACE und die auf DNA-Methylierung basierende Telomerlänge (DNAmTL). Mittels gezielter UPLC-MS/MS wurden 221 Plasmametaboliten quantifiziert. Eine Elastic-Net-Regression mit einer Aufteilung in Trainings- und Testdaten im Verhältnis 8:2 erstellte metabolische Signaturen. Phase Zwei umfasste 5.439 nicht überlappende Teilnehmende, und eine unabhängige Kohorte zur Knochengesundheit (200 für Signaturen, 945 für Phänotypen) diente der Replikation.

In adjustierten Modellen waren 92 Metaboliten nominell mit mindestens einem Biomarker assoziiert, und 13 überstanden die Korrektur für die False Discovery Rate. Bei DunedinPACE waren es fünf, darunter L-Serin, Glycin, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure und ein Gallensäuresulfat. HorvathAge hatte vier (darunter L-Tyrosin und Cholsäure), DNAmTL drei und DNAmPhenoAge einen. Angereicherte Stoffwechselwege betrafen den Energiestoffwechsel, antioxidative Prozesse und Entzündung. Über alle Biomarker hinweg blieben die Arginin-Biosynthese, die Biosynthese verzweigtkettiger Aminosäuren, die Biosynthese primärer Gallensäuren sowie der Glycin-, Serin- und Threoninstoffwechsel signifikant.

Elastic Net wählte insgesamt 70 Metaboliten aus, davon 32 für DunedinPACE. D-Xylose, Glykolithocholsäure und Ursodesoxycholsäure kamen in vier von fünf Signaturen vor. Die Signaturen korrelierten mit ihren Biomarkern mit r = 0,33–0,45 im Training und r = 0,21–0,36 im Test und erklärten im Testdatensatz 4,4 %–13,0 % der Varianz. In der externen Kohorte replizierten sich die Signaturen für DNAmPhenoAge, DunedinPACE und DNAmTL (r = 0,18–0,29, p < 0,05). Sieben Metaboliten überschnitten sich mit etablierten metabolischen Uhren, und fünf stimmten in allen davon in der Richtung überein.

In Phase Zwei zeigten die metabolischen Signaturen der epigenetischen Altersbeschleunigung 279 FDR-signifikante Assoziationen mit alterungsbezogenen Phänotypen. DunedinPACE hatte die meisten (68), gefolgt von DNAmPhenoAA (64), HorvathAA (53), DNAmTLadjAge (48) und HannumAA (46). Die Assoziationen waren bei renalen, hepatischen und metabolischen Indikatoren am stärksten, und Gallensteine, chronische Nierenerkrankung und Hepatitis waren mit mehreren Signaturen verbunden. Rauchen, Alkohol, BMI und körperliche Aktivität waren mit den Signaturen assoziiert, wobei der BMI am konsistentesten war. Im Vergleich dazu ergaben die epigenetischen Maße allein nur 44 signifikante Assoziationen, und keine für HannumAA.

Mehrere Einschränkungen sind zu beachten. Die metabolischen Signaturen erklärten nur einen bescheidenen Anteil der Varianz des epigenetischen Alters, und die für HorvathAge und HannumAge replizierten sich extern nicht. Phase Eins war klein (778), die Population bestand aus älteren Erwachsenen in China, und die Replikationskohorte war auf Personen mit normaler oder verminderter Knochenmasse beschränkt. Die Phänotypen waren teilweise selbst berichtet, und die Analysen sind assoziativ, sodass Kausalität und Ansprechbarkeit auf Lebensstiländerungen ungeprüft bleiben.