Dreifachtherapie lässt Strahlentherapie auch entfernte Nierentumoren bei Mäusen schrumpfen

Der abskopale Effekt tritt auf, wenn die Bestrahlung eines Tumors eine Immunantwort auslöst, die Tumoren außerhalb des Bestrahlungsfeldes schrumpfen lässt. Er ist bei Patienten selten, selbst bei immunogenen Krebsarten wie dem Nierenzellkarzinom (RCC). Zu den Hindernissen zählen eine schwache T-Zell-Aktivierung (Priming), ein begrenzter Eintritt von T-Zellen in entfernte Tumoren und ein immunsuppressives Tumormikromilieu. Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Bestrahlung haben uneinheitliche Ergebnisse geliefert, daher sind bessere Strategien erforderlich.

Ein Team der Mayo Clinic entwickelte ein trimodales Therapieschema. EY-L ist ein tumorgerichtetes Liposom, das den mTOR-Inhibitor Everolimus und den Survivin-Inhibitor YM155 gemeinsam transportiert. Das Team hatte zuvor gezeigt, dass es RCC für Strahlung sensibilisiert und die Infiltration mit CD8+-T-Zellen erhöht. Sie ergänzten eine lokal begrenzte Bestrahlung und systemisches Interleukin-2 (IL-2), gestützt auf frühere Arbeiten, die nahelegen, dass YM155 und IL-2 gemeinsam regulatorische T-Zellen und myeloide Suppressorzellen (MDSC) depletieren.

Der Haupttest verwendete weibliche Balb/c-Mäuse mit Renca-Tumoren, die an beiden Flanken implantiert wurden (n = 5 pro Gruppe). Nur die Tumoren der rechten Flanke erhielten an Tag 5 und Tag 12 jeweils 10 Gy Bestrahlung. EY-L wurde drei Wochen lang zweimal wöchentlich verabreicht. IL-2 (1,2 µg, intraperitoneal) wurde an den Tagen 12, 16 und 20 gegeben. Ein zweites Modell, LVRCC67 in männlichen C57BL/6-Mäusen, folgte einem ähnlichen Design.

Die Triple-Therapie bewirkte an beiden Stellen die stärkste Suppression. An Tag 35 hatten die bestrahlten Tumoren im Durchschnitt 1009,6 mm³ mit EY-L, 570,7 mm³ mit EY-L plus Bestrahlung und 140,2 mm³ mit dem Triple-Schema. Die nicht bestrahlten Tumoren hatten durchschnittlich 1504,6, 724,1 bzw. 124,7 mm³. Das entspricht an der entfernten Stelle etwa 92 % kleineren Tumoren als mit EY-L allein und 83 % kleineren als mit EY-L plus Bestrahlung. Bestrahlung plus IL-2 ohne EY-L unterdrückte keinen der beiden Tumoren signifikant. EY-L plus IL-2 verhielt sich wie EY-L allein. Das Körpergewicht stieg um etwa 10 % gegenüber dem Ausgangswert, es gab also keine offensichtliche Toxizität.

Die Gewebeanalyse stützte einen immunvermittelten Mechanismus. Ki67-positive Zellkerne in nicht bestrahlten Tumoren sanken von 95,8 % in den Kontrollen auf 88,5 % (EY-L), 81,4 % (EY-L plus Bestrahlung) und 53,2 % (Triple). Die Autoren berichten über mehr Infiltration mit CD8+-T-Zellen und weniger CD163+-Makrophagen in diesen unbehandelten Tumoren. Die Studie umfasste außerdem Depletionsexperimente für CD8+-T-Zellen und räumliche Transkriptomik. Für die räumliche Transkriptomik wurde pro Gruppe ein nicht bestrahlter Tumor verwendet, wobei wichtige Beobachtungen immunhistochemisch überprüft wurden. Im LVRCC67-Modell waren die Trends ähnlich, aber moderat, was die Autoren auf Unterschiede in der Immunreaktivität zurückführen.

Dies ist ein präklinischer Machbarkeitsnachweis (Proof of Concept), dass rational gewählte Kombinationen die Bestrahlung in Richtung eines systemischen Immuneffekts lenken können. Die Einschränkungen sind wichtig: Die Gruppen waren klein, Tumormessungen und Bildanalyse waren nicht verblindet, die Zelllinien wurden nicht authentifiziert, und subkutane Mäusetumoren bilden das menschliche RCC nur unzureichend ab. Die Ergebnisse zeigten sich nur in einem Modell in voller Stärke, und die Toxizität wurde hauptsächlich anhand des Körpergewichts beurteilt. Sicherheit, Dosierung und Nutzen beim Menschen sind unbekannt.