T-DXd-Rechallenge zeigt klinische Wirksamkeit bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) hat sich rasch zu einem Eckpfeiler der Behandlung des HER2-positiven metastasierten Brustkrebses entwickelt und ist von einer späteren Therapielinie zum Standard in der zweiten Linie und zunehmend auch in früheren Behandlungssettings avanciert. Mit der zunehmenden Verbreitung seines Einsatzes stellt sich eine klinisch bedeutsame Frage: Kann T-DXd nach dem Absetzen und einer zwischenzeitlichen anderen Behandlung erfolgreich wieder eingesetzt werden? Die EN-SEMBLE-Studie, eine nationale Real-World-Kohortenstudie in Japan mit 664 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, bot eine einzigartige Möglichkeit, diese Rechallenge-Strategie in der klinischen Routinepraxis zu untersuchen.

Diese Post-hoc-Subgruppenanalyse identifizierte 26 Patientinnen (6 % der 409, die sowohl die erste als auch die zweite Therapielinie nach T-DXd erhielten), die T-DXd als zweite Behandlung nach dem initialen Absetzen wieder erhielten – getrennt durch eine Non-T-DXd-Zwischenlinie. Die Patientinnen waren stark vorbehandelt – die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien bei metastasierter Erkrankung vor der initialen T-DXd-Therapie betrug 4 (Q1–Q3: 3–5) – und 85 % wiesen viszerale Metastasen auf. Die mediane Dauer des initialen T-DXd-Kurses betrug 10,6 Monate, und der initiale Kurs erzielte eine ORR von 69 %. Das mediane Intervall zwischen dem Absetzen der initialen T-DXd-Therapie und dem Beginn des Rechallenges betrug 5,7 Monate (Q1–Q3: 3,7–11,4 Monate).

Während des T-DXd-Rechallenges betrug die objektive Ansprechrate 27 % (7/26), wobei alle Ansprechen partielle Remissionen waren. Das mediane reale progressionsfreie Überleben (rwPFS) betrug 6,5 Monate (95 % KI: 3,5–9,0), das mediane reale Zeit bis zum Therapieversagen (rwTTF) betrug 4,9 Monate (95 % KI: 3,3–6,9) und das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 14,2 Monate (95 % KI: 8,2–nicht schätzbar). Bei weiteren 11 Patientinnen (42 %) wurde eine stabile Erkrankung berichtet, was einer Krankheitskontrollrate von etwa 69 % entspricht.

Ein klinisch bedeutsames Muster zeigte sich, als die Ergebnisse nach dem Grund für das initiale Absetzen von T-DXd stratifiziert wurden. Patientinnen, die T-DXd ohne progressive Erkrankung abgesetzt hatten – aufgrund einer ILD (n=4), anderer unerwünschter Ereignisse (n=6) oder anderer Ursachen (n=5) – wiesen numerisch längere rwPFS-Werte auf als jene, die aufgrund einer Krankheitsprogression abgesetzt hatten (n=11). Dies legt nahe, dass eine residuelle Tumorsensitivität gegenüber T-DXd erhalten bleiben kann, wenn das Medikament aus Verträglichkeitsgründen und nicht aufgrund von Resistenz abgesetzt wird. Ebenso zeigten Patientinnen, deren bestes Ansprechen auf die initiale T-DXd-Therapie eine komplette oder partielle Remission war, numerisch bessere Rechallenge-Ergebnisse als jene mit stabiler Erkrankung oder Krankheitsprogression als bestem früherem Ansprechen.

Ein kritisches Sicherheitssignal war das Ausbleiben von ILD während des Rechallenges. ILD ist die am meisten gefürchtete Toxizität von T-DXd, und 4 der 26 Patientinnen hatten während des initialen T-DXd-Kurses eine ILD erlebt. Bei keiner Patientin wurden während des Rechallenges ILD-Ereignisse berichtet, einschließlich dieser vier Patientinnen – wenngleich die kleine Stichprobengröße definitive Schlussfolgerungen einschränkt. Die Autoren der Studie bezeichnen dies zutreffend als ermutigend, aber vorläufig. Die Analyse ist deskriptiv und nicht vergleichend, die Stichprobe von 26 Patientinnen ist klein, und für fehlende Daten wurde keine Imputation durchgeführt. Dennoch stellen die EN-SEMBLE-Rechallenge-Daten die bisher strukturierteste Real-World-Evidenz für dieses zunehmend relevante klinische Szenario dar.