Schlaganfall fördert das Gliomwachstum, indem er die Calcium-Signalübertragung der Astrozyten kapert
Neue Forschungsergebnisse zeigen, wie ein Schlaganfall die Mikroumgebung von Hirntumoren umgestaltet, die Invasion von Gliomen beschleunigt und das Überleben verkürzt.
Zusammenfassung
Menschen, die einen Schlaganfall hatten, entwickeln offenbar häufiger Hirntumoren – doch bislang war unklar, ob ein Schlaganfall das Tumorwachstum tatsächlich begünstigt. Forschende untersuchten dies in mehreren Mausmodellen desGlioms, eines aggressiven Hirntumors. Der Schlaganfall machte die Tumoren größer, proliferativer und in der Nähe des geschädigten Areals invasiver und verkürzte das Überleben. Die Schädigung veränderte die Umgebung des Tumors. Eine neue Gruppe tumorassoziierter Astrozyten (sternförmige Stützzellen) zeigte eine schwächere Kalziumsignalübertragung, und mehr Immunzellen, sogenannte Mikroglia und Makrophagen, sammelten sich in der Nähe. Eine Steigerung der Kalziumaktivität der Astrozyten oder die Entfernung dieser Immunzellen verlangsamte das durch den Schlaganfall angetriebene Tumorwachstum. Das Transporterprotein SLC4A4 erwies sich als zentraler Kontrollpunkt. Seine Wiederherstellung verringerte das Tumorwachstum und die Übersäuerung im Gewebe. Dies sind Ergebnisse aus Mausversuchen, sie liefern jedoch einen Mechanismus für den Zusammenhang zwischen Schlaganfall und Gliom.
Detaillierte Zusammenfassung
Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen, mit einer düsteren Fünfjahres-Überlebensrate, und seine Risikofaktoren sind nach wie vor unzureichend verstanden. Klinische Kohorten und Fallberichte haben den ischämischen Schlaganfall und das Schädel-Hirn-Trauma mit Gliomen in Verbindung gebracht. Keine Studie hatte bisher untersucht, ob ein Schlaganfall das Tumorwachstum tatsächlich antreibt oder über welchen Mechanismus. Diese Studie in Nature Cancer von Zhan und Kollegen wollte die Kausalität klären und die beteiligten zellulären Mechanismen identifizieren.
Transkriptomvergleiche mit The Cancer Genome Atlas zeigten, dass Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma Genexpressionssignaturen mit hochgradigen Gliomen teilen. Die Überschneidung betraf Hypoxie, Entzündung und Gliaaktivierung und war bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen nicht zu beobachten. Anschließend löste das Team bei Mäusen einen photothrombotischen Schlaganfall aus, bevor es von Patienten stammende gliomstammzellähnliche Zellen implantierte. Ein Schlaganfall 7 oder 28 Tage zuvor vergrößerte den Tumor und steigerte Proliferation und kortikale Infiltration. In einem zweiten Schlaganfallmodell (Verschluss der Arteria cerebri media) sank das mediane Überleben von 66 auf 60 Tage.
In einem immunkompetenten De-novo-Modell (Deletion von Nf1, Trp53 und Pten) verkürzte ein Schlaganfall am postnatalen Tag 28 das mediane Überleben von 94 auf 81 Tage. Die serielle Zwei-Photonen-Tomographie des gesamten Gehirns zeigte eine stärkere Infiltration in Isokortex und Striatum, neben der Läsion, aber nicht im entfernten Hippocampus, unabhängig von der Tumorgröße. Einzelzell- und räumliche Transkriptomik offenbarten eine proliferative, infiltrative Tumorpopulation, die dem Invasionsrand des humanen Glioblastoms ähnelt. Fünfzehn Gene waren in Modellen hoch- und niedriggradiger Gliome gemeinsam vorhanden.
Tumorassoziierte Astrozyten waren die am stärksten veränderte Komponente der Mikroumgebung. Der Schlaganfall erzeugte eine eigene Subpopulation mit verminderter normaler Astrozytenfunktion sowie geringerer spontaner Kalziumamplitude, -frequenz und Fläche unter der Kurve, am stärksten in der Nähe der Läsion. Die chemogenetische Gq-Aktivierung von Astrozyten (CNO 2,5 mg/kg zweimal täglich) unterdrückte die schlaganfallinduzierte Tumorausdehnung, Infiltration und Proliferation. Die chronische Aktivierung verlängerte das mediane Überleben ohne Schlaganfall von 90 auf 100 Tage (P=0,039), mit einem nicht signifikanten Trend bei Schlaganfall (79 versus 96 Tage, P=0,078). Mikroglia und Makrophagen waren die am zweitstärksten umgestaltete Gruppe. Ihre Depletion mit PLX5622 hob den Schlaganfalleffekt auf, mit einem stärkeren Effekt nach Schlaganfall (Interaktion P=0,033).
Der Natrium-Bicarbonat-Cotransporter SLC4A4 war in tumorassoziierten Astrozyten humaner Gliome und in etwa 75 % derjenigen im Mausmodell angereichert. Seine Überexpression stellte die Kalziumaktivität wieder her, verkleinerte Tumoren und verlängerte das Überleben, während die astrozytenspezifische Deletion das Wachstum verschlimmerte. Die Deletion von Ccl2 oder die Depletion von Mikroglia und Makrophagen hob den durch den Verlust von Slc4a4 verursachten Schaden auf. Der Schlaganfall senkte Slc4a4 in schlaganfallinduzierten tumorassoziierten Astrozyten und führte am postnatalen Tag 60 zu extrazellulärer Azidose (pHLIP-Sonde), die durch die Überexpression teilweise rückgängig gemacht wurde.
Die Arbeit ist präklinisch und mausbasiert; sie zeigt daher einen plausiblen Mechanismus, aber keinen Beweis dafür, dass ein Schlaganfall beim Menschen Gliome verursacht. Virale Überexpression und chemogenetische Stimulation sind noch keine klinischen Werkzeuge, und der Überlebensvorteil der chronischen Astrozytenaktivierung nach Schlaganfall war statistisch nicht signifikant. Der vorliegende Text enthielt nicht den vollständigen Abschnitt zu den Einschränkungen, sodass Interessenkonflikte und weitere Vorbehalte nicht beurteilt werden konnten. Dennoch weist die Studie auf die Kalziumsignalgebung der Astrozyten, die SLC4A4-CCL2-Achse sowie Mikroglia und Makrophagen als mögliche Zielstrukturen hin.
Wichtigste Erkenntnisse
- Prior stroke increased tumor size, proliferation and cortical infiltration in patient-derived glioma xenografts at both 7 and 28 days after photothrombotic stroke
- Median survival after MCAO stroke fell from 66 days (sham) to 60 days; in the immunocompetent PTS-IUE-HGG model it fell from 94 to 81 days
- Infiltration rose in the isocortex and striatum next to the lesion but not in the distant hippocampus, independent of tumor size
- Stroke-induced tumor-associated astrocytes showed reduced spontaneous Ca2+ amplitude, frequency and AUC, with the biggest drop near the lesion
- Gq DREADD activation of astrocytes extended median survival from 90 to 100 days without stroke (P=0.039) and showed a trend with stroke, 79 to 96 days (P=0.078)
- PLX5622 microglia/macrophage depletion reversed stroke-driven tumor growth, with a stronger effect after stroke (interaction P=0.033)
- Astrocytic SLC4A4 overexpression restored Ca2+ activity, reduced tumor volume, infiltration and acidosis and extended survival; knockout worsened growth, and Ccl2 deletion rescued the effect of Slc4a4 loss
Methodik
Die Studie kombinierte Vergleiche menschlicher Transkriptome (TCGA-Gliome hohen Malignitätsgrads im Vergleich zu Datensätzen zu Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma und neurodegenerativen Erkrankungen) mit Experimenten an Mäusen. Die Modelle umfassten photothrombotischen Schlaganfall und MCAO mit von Patienten stammenden GSC7-2-Xenotransplantaten sowie immunkompetente Gliommodelle hohen Malignitätsgrads mittels In-utero-Elektroporation und RCAS/Ntv-a-Modelle niedriggradiger Gliome. Als Auslesemethoden dienten Biolumineszenz, BrdU-Proliferationsmessung, serielle Zwei-Photonen-Tomografie, scRNA-seq, räumliche Transkriptomik, Ex-vivo-GCaMP6f-Ca2+-Bildgebung, pHLIP-Kartierung der Azidität sowie Kaplan-Meier-Überlebensanalysen. Die Interventionen umfassten astrozytenspezifische AAV (Gq-DREADD, Überexpression von Slc4a4), induzierbare astrozytenspezifische Knockouts von Slc4a4 und Ccl2 sowie die Depletion mit PLX5622. Die genauen Gruppengrößen waren im bereitgestellten Text nicht enthalten.
Studienlimitierungen
Die Ergebnisse stammen aus Mausmodellen, die möglicherweise nicht die gesamte Komplexität des Schlaganfalls und des Glioms beim Menschen abbilden. Mehrere Interventionen beruhen auf viraler Überexpression oder chemogenetischer Aktivierung, die klinisch nicht einsetzbar sind, und der Überlebensvorteil durch chronische Astrozytenaktivierung nach einem Schlaganfall erreichte keine Signifikanz (P=0,078). Der bereitgestellte Text war vor den Einschränkungen und Offenlegungen der Autoren abgeschnitten, sodass mögliche Interessenkonflikte nicht beurteilt werden konnten.
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