Rituximab bei multipler Sklerose mit zehnfach höherem Risiko für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen verbunden
Eine schwedische Studie mit 13.748 MS-Therapieepisoden zeigt: Anwender von Rituximab entwickelten deutlich häufiger eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) als Anwender anderer moderner MS-Medikamente, überwiegend Morbus Crohn.
Zusammenfassung
Rituximab ist das in Schweden am häufigsten eingesetzte Medikament gegen Multiple Sklerose (MS) und wirkt, indem es B-Zellen depletiert. Schwedische Forschende erfassten mehr als 13.000 Behandlungsepisoden bei Erwachsenen mit schubförmiger MS und verglichen die Raten neu auftretender chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) zwischen den Medikamenten sowie mit der Allgemeinbevölkerung. Bei Personen, die Rituximab einnahmen, trat eine CED mit etwa 110 Fällen pro 100.000 Personenjahre auf. Zum Vergleich: Bei Natalizumab, Dimethylfumarat und Fingolimod zusammen waren es 13, in der Allgemeinbevölkerung 41. Die meisten Rituximab-assoziierten Fälle waren Morbus Crohn. Das absolute Risiko blieb dennoch gering: Es trat etwa 1 zusätzlicher Fall auf je 131 Personen auf, die 5 Jahre lang behandelt wurden. Die Ergebnisse legen nahe, dass Ärztinnen, Ärzte und Patienten bei der Wahl einer MS-Therapie das Darmrisiko berücksichtigen und neue Darmbeschwerden ernst nehmen sollten.
Detaillierte Zusammenfassung
<p>Anti-CD20-Therapien, die B-Zellen depletieren, gehören zu den wirksamsten Behandlungen der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS). Rituximab, das off-label eingesetzt wird, ist inzwischen das am häufigsten verwendete MS-Medikament in Schweden. Berichte nach der Markteinführung und Fallserien haben darauf hingedeutet, dass Anti-CD20-Medikamente, darunter Ocrelizumab, Ofatumumab und Rituximab, eine neu auftretende chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) auslösen könnten. Große bevölkerungsbezogene Daten fehlten, sodass Ärztinnen und Ärzte bei der Wahl der Therapie das Risiko nicht beziffern konnten.</p>
<p>Schwedische Forschende verknüpften das nationale MS-Register mit demografischen und Gesundheitsregistern. Sie identifizierten 13.748 Therapieepisoden bei 9.251 Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren, die zwischen 2011 und 2023 eine Behandlung begannen: 6.481 mit Rituximab, 2.976 mit Natalizumab, 2.767 mit Dimethylfumarat und 1.524 mit Fingolimod. Zudem bildeten sie 61.065 passende Episoden aus der Allgemeinbevölkerung. Alle hatten mindestens 10 Jahre Rückblickzeitraum ohne vorherigen CED-Verdacht. Für eine CED waren zwei Einträge mit den Codes für Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder unbestimmte Kolitis erforderlich. Die Nachbeobachtung dauerte bis zum Ende der Therapie plus sechs Monate.</p>
<p>Es gab 164 CED-Ereignisse: 40 unter Rituximab, 4 unter den drei Vergleichsmedikamenten zusammen und 120 in der Allgemeinbevölkerung. Die rohe Inzidenz betrug 110 pro 100.000 Personenjahre für Rituximab (95-%-KI, 76–147), 13 für die Vergleichsmedikamente (3–30) und 41 für die Allgemeinbevölkerung (34–48). Nach Adjustierung für demografische Merkmale und MS-Charakteristika mittels inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung lag die Hazard Ratio für die Vergleichsmedikamente gegenüber Rituximab bei 0,10 (95-%-KI, 0,04–0,22). Die Hazard Ratio für die Allgemeinbevölkerung betrug nach demografischer Adjustierung 0,33 (0,23–0,52).</p>
<p>Auch die Art der Erkrankung unterschied sich. Morbus Crohn machte 62 % der mit Rituximab assoziierten CED aus, gegenüber 29 % in der Allgemeinbevölkerung. Die mediane Zeit bis zur Diagnose betrug unter Rituximab 2,9 Jahre. Etwa 30 % der Rituximab-Patientinnen und -Patienten mit CED beendeten die Therapie kurz vor oder innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose. Rituximab-Episoden, in denen sich eine CED entwickelte, begannen in jüngerem Alter und bei Personen mit kürzerer MS-Dauer, wobei die Autoren betonen, dass die Daten für belastbare Schlussfolgerungen zu Risikofaktoren zu spärlich waren.</p>
<p>In absoluten Zahlen bleibt das Risiko moderat. Die kumulative CED-Inzidenz blieb in allen Gruppen nach 10 Jahren unter 2 %. Die vollständig adjustierte Number Needed to Harm lag nach 5 Jahren bei 131 (95-%-KI, 93–228), das heißt ein zusätzlicher CED-Fall auf 131 mit Rituximab statt mit einem Vergleichsmedikament behandelte Personen. Sensitivitätsanalysen stützten dies: 158 bei einem Ever-treated-Ansatz, 131 mit einer strengeren CED-Definition und 92 bei Beschränkung auf Jahre mit größerer Überlappung zwischen den Therapiegruppen.</p>
<p>Die Autoren folgern, dass das CED-Risiko in Therapieentscheidungen einfließen sollte, verbunden mit Wachsamkeit gegenüber gastrointestinalen Symptomen. Die Einschränkungen sind wichtig. Unter den Vergleichsmedikamenten traten nur 4 Ereignisse auf, was eine Gruppierung und eine penalisierte Schätzung erzwang. Andere Anti-CD20-Medikamente wurden nicht untersucht, obwohl die Autoren einen Klasseneffekt für wahrscheinlich halten. Fehlende MS-spezifische Daten reichten von 35 % bis 61 %, Residual Confounding ist möglich, Patientenakten- und Pathologiedaten fehlten, und die Kohorte war ausschließlich schwedisch. Die Vergleichsmedikamente zeigten zudem niedrigere CED-Raten als die Allgemeinbevölkerung, was auf Zufall beruhen könnte.</p>
Wichtigste Erkenntnisse
- Among 13,748 RRMS therapy episodes (9,251 adults), 40 IBD cases occurred with rituximab versus only 4 with natalizumab, dimethyl fumarate and fingolimod combined
- Crude IBD incidence was 110 per 100,000 person-years with rituximab, 13 with comparator DMTs and 41 in the general population (61,065 matched episodes)
- Fully adjusted hazard ratio for comparator DMTs versus rituximab was 0.10 (95% CI, 0.04-0.22); the general population versus rituximab was 0.33 (0.23-0.52) after demographic adjustment
- Crohn disease accounted for 62% of rituximab-associated IBD versus 29% in the general population
- Number needed to harm for rituximab versus comparator DMTs was 131 at 5 years (95% CI, 93-228); sensitivity analyses gave 158, 131 and 92
- Cumulative IBD incidence remained under 2% in all groups at 10 years, so absolute risk is low
- Median time to IBD was 2.9 years on rituximab, and about 30% of affected rituximab patients stopped treatment around diagnosis
Methodik
Dies war eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie auf Grundlage verknüpfter schwedischer nationaler Register, darunter das schwedische MS-Register, mit Berichterstattung nach STROBE. Sie umfasste 13.748 Therapieepisoden (Rituximab, Natalizumab, Dimethylfumarat, Fingolimod) aus den Jahren 2011–2023 bei Erwachsenen im Alter von 18–55 Jahren mit RRMS sowie 61.065 passende Episoden aus der Allgemeinbevölkerung. Eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) wurde anhand einer validierten Regel definiert: mindestens zwei Einträge mit den ICD-10-Codes K50, K51 oder K52.3. Die Nachbeobachtung endete bei der ersten IBD-Diagnose, dem Therapieende plus 6 Monaten, dem Tod, der Auswanderung oder dem Datenschnitt. Die Analysen verwendeten penalisierte Cox-Modelle, inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung der Behandlung (IPTW), multiple Imputation für fehlende MS-Merkmale, Cluster-Bootstrap-Konfidenzintervalle, Kaplan-Meier-Kurven sowie Schätzungen der Number Needed to Harm.
Studienlimitierungen
Die Autoren weisen darauf hin, dass andere Anti-CD20-Medikamente (Ocrelizumab, Ofatumumab) nicht untersucht werden konnten, die Vergleichsgruppen nur sehr wenige IBD-Ereignisse aufwiesen (4) und die Vergleichssubstanzen möglicherweise nicht risikoneutral sind. Die Behandlungsmuster änderten sich im Laufe der Zeit, bei 35–61 % der MS-Merkmale fehlten Angaben, residuelle Störgrößen (Confounding) sind möglich, und Daten aus Krankenakten und Pathologiebefunden lagen nicht vor. Die Ergebnisse stammen ausschließlich aus einer schwedischen Population. Interessenkonflikte waren im bereitgestellten Text nicht enthalten.
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