Wiederherstellung der mitochondrialen Gesundheit in Makrophagen verhindert bisphosphonatbedingte Kieferknochennekrose

Bisphosphonate sind ein Eckpfeiler der Behandlung knochenresorptiver Erkrankungen, darunter Osteoporose, Morbus Paget und Knochenmetastasen bei Krebserkrankungen. Eine Langzeitanwendung – insbesondere potenter stickstoffhaltiger Bisphosphonate wie Zoledronsäure (ZA) – birgt jedoch ein ernstes Risiko für eine bisphosphonatbedingte Osteonekrose des Kiefers (BRONJ), die durch Gingivadefekte, freiliegenden nekrotischen Knochen und Infektionen gekennzeichnet ist. Trotz ihrer klinischen Bedeutung sind die zellulären und molekularen Mechanismen, die BRONJ antreiben, nach wie vor wenig verstanden, was Präventionsstrategien erschwert.

Diese Studie von Zhang et al. belegt, dass ZA die mitochondriale bioenergetische Funktion in Makrophagen direkt beeinträchtigt. Mithilfe von Bulk-RNA-Sequenzierung knochenmarkabgeleiteter Makrophagen (BMDMs) stellten die Autoren fest, dass Mitochondrien unter den differenziell exprimierten Genen nach ZA-Behandlung die am stärksten angereicherte Zellkomponente waren, mit Hochregulierung von Genen, die mit oxidativer Phosphorylierung (OXPHOS) und Stoffwechsel assoziiert sind. Funktionelle Assays bestätigten ein erhöhtes mitochondriales Membranpotenzial (ΔΨm), gesteigerte mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) und eine höhere mitochondriale Dichte mit einem Übergang zu sphärischer Morphologie – charakteristische Merkmale von mitochondrialem Stress. Diese bioenergetische Störung aktivierte HIF-1α, einen zentralen pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktor, der die M1-ähnliche Polarisierung von Makrophagen mit erhöhten Werten von iNOS, IL-1β, IL-6 und TNF-α förderte. In einem murinen BRONJ-Modell zeigten ZA-behandelte Mäuse persistierende offene Zahnextraktionsalveolen, nekrotische Knochenbildung, verminderte Knochenmineraldichte, supprimierte Typ-H-Gefäße sowie eine deutliche Zunahme M1-ähnlicher (F4/80+CD86+) Makrophagen bei gleichzeitiger Abnahme M2-ähnlicher (F4/80+CD206+) Zellen.

Ein zentraler mechanistischer Befund ist, dass ZA den autophagischen Fluss – insbesondere die Mitophagie – durch Aktivierung der TLR4-MyD88/PI3K-AKT-mTOR-Signalachse hemmt. Dies verhindert die Beseitigung dysfunktionaler Mitochondrien, unterhält die Superoxidproduktion und perpetuiert die Entzündung. Die genetische Deletion von Atg5 (einem essenziellen Autophagie-Gen) spezifisch in angeborenen Immunzellen bestätigte diesen Signalweg: Atg5-defiziente Mäuse zeigten eine gestörte Autophagosomenreifung und deutlich verschlechterte BRONJ-ähnliche Läsionen im Vergleich zu Kontrollen, was die Mitophagie als Schutzmechanismus unterstreicht.

Um diese Erkenntnisse therapeutisch zu nutzen, entwickelten die Forscher knochenzielende Nanopartikel (ZDPR), die ZA und Rapamycin (RAPA), einen mTOR-Inhibitor zur Reaktivierung der Autophagie, gemeinsam freisetzen. ZDPR stellte den mitochondrialen Abbau und die Biofunktion in Makrophagen effektiv wieder her, verschob die Makrophagenpolarisierung hin zu einem anti-inflammatorischen Phänotyp und verhinderte die BRONJ-Entstehung in vivo. Über die BRONJ-Prävention hinaus zeigte ZDPR in Mausmodellen auch Wirksamkeit bei der Behandlung von Osteoporose und osteolytischen Knochenmetastasen, was auf einen breiten therapeutischen Nutzen bei knochenresorptiven Erkrankungen hindeutet.

Diese Erkenntnisse stellen die BRONJ-Pathogenese in einen neuen Rahmen, der auf mitochondrialer Dysfunktion und beeinträchtigter Mitophagie in Makrophagen basiert, anstatt sich ausschließlich auf die Osteoklasten-Suppression zu konzentrieren. Die Doppelfunktions-Nanopartikelplattform ZDPR bietet einen klinisch translatierbaren Ansatz, um die knochenprotektiven Vorteile von Bisphosphonaten zu erhalten und gleichzeitig deren entzündliche Nebenwirkungen zu neutralisieren. Einschränkungen bestehen in der Abhängigkeit von murinen Modellen, die humane BRONJ möglicherweise nicht vollständig abbilden, sowie im Bedarf an pharmakokinetischer und Sicherheitsprofilierung vor einer klinischen Anwendung.