Häufig eingesetztes Knochenmittel Zoledronate zeigt starke Anti-Aging-Effekte, die über das Skelett hinausgehen

Bisphosphonate gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten in der Medizin und werden in erster Linie zur Vorbeugung von Knochenbrüchen bei Frauen mit Osteoporose eingesetzt. Faszinierende Beobachtungsdaten haben auf weiterreichende gesundheitliche Vorteile hingedeutet – geringere kardiovaskuläre Mortalität, niedrigere Krebsraten und verbesserte Überlebenschancen – doch die biologischen Mechanismen hinter diesen extraskelettalen Wirkungen waren bislang wenig verstanden. Diese wegweisende Multi-Omics-Studie liefert die bisher umfassendsten mechanistischen Belege dafür, dass Bisphosphonate echte geroprot­ektive Wirkstoffe sind.

Die Forschenden wendeten In-vivo-Spatial-Transkriptomik bei gealterten Mäusen an, die mit Zoledronate behandelt wurden, und stellten eine beeindruckende Verjüngung auf Gewebeebene fest. In Herz, Leber und Darm verschoben sich die zelluläre Zusammensetzung und die Genexpression hin zu Mustern, die für junge Tiere charakteristisch sind. Gene, die für Entgiftung, mitochondriale Stabilität, Energiestoffwechsel und Antioxidation verantwortlich sind, waren alle hochreguliert – ein Profil, das direkt auf etablierte Kennzeichen der Altersumkehr abbildet.

Beim Menschen lieferte eine randomisierte klinische Studie Plasmaproben, die mit einem 5.000-Plex-Proteomik-Panel analysiert wurden. Die Behandlung mit Zoledronate veränderte signifikant etwa 400 Proteine, wobei Marker, die mit genomischer Instabilität, Proteostaseverlust, mitochondrialer Dysfunktion, Stammzellerschöpfung und Komponenten des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP) verbunden sind, herunterreguliert wurden. Fluoreszenzverfolgung bestätigte, dass Bisphosphonate von nicht-skelettalen Zellen aufgenommen werden, was erklärt, wie systemische Wirkungen möglich sind.

Zellkulturexperimente zeigten, dass niedrige, klinisch relevante Bisphosphonat-Dosen das Wachstum stimulierten und mehrere menschliche Zelltypen vor DNA-Schäden-induzierter Seneszenz schützten, wobei Kardiomyozyten die stärkste Reaktion zeigten. Mithilfe von AlphaFold-gestützter proteomweiter Zieldekonvolution identifizierte das Team zwei bisher unbekannte Bisphosphonat-Bindungspartner – PHB2 und ASAH1. Die nachgelagerte Aktivierung von MEF2A wurde als wichtiger Vermittler der kardioprotek­tiven Wirkungen von Zoledronate validiert.

Diese Erkenntnisse ordnen Bisphosphonate als potenzielle Breitspektrum-Geroprotektoren neu ein. Vorbehalte umfassen die ausschließliche Nutzung des Abstracts, die Notwendigkeit längerer klinischer Studien am Menschen mit Alterungsendpunkten sowie die Frage, ob orale Bisphosphonate die Wirkungen von intravenösem Zoledronate reproduzieren können.