Auf Proteinen basierendes Alterungs-Uhren-Modell sagt Sterblichkeitsrisiko bei Langzeit-Krebsüberlebenden voraus

Die Zahl der Krebsüberlebenden beläuft sich mittlerweile auf mehrere Zehnmillionen und wird in den USA bis 2040 voraussichtlich 26 Millionen übersteigen. Trotz verbesserter Überlebensraten sind Krebsüberlebende im Vergleich zu krebsfreien Gleichaltrigen einem beschleunigten biologischen Alterungsprozess und einem erhöhten Sterberisiko ausgesetzt. Um diejenigen mit dem höchsten Risiko zu identifizieren, werden Biomarker benötigt, die das tatsächliche biologische Alter widerspiegeln – und nicht allein das chronologische. Proteomische Alterungsuhren, die aus zirkulierenden Plasmaproteinen entwickelt werden, sind besonders vielversprechend, da Proteine der Krankheitsbiologie am nächsten liegen und als therapeutische Zielstrukturen möglicherweise besser geeignet sind als DNA-Methylierungs-basierte epigenetische Uhren.

Das Forschungsteam entwickelte CaPAC (Cancer-Free Proteomic Aging Clock) mithilfe einer Elastic-Net-Regression, angewandt auf 4.712 Plasmaproteine, gemessen mittels SomaScan bei 2.466 zufällig ausgewählten krebsfreien ARIC-Teilnehmern im Alter von 66 bis 90 Jahren beim fünften Studienbesuch (2011–2013). Das Modell selektierte 619 Aptamere (613 Proteine) und wurde in einem zurückgehaltenen Testdatensatz mit 1.233 krebsfreien Teilnehmern sowie 806 Langzeit-Krebsüberlebenden (LTCS) aus ARIC validiert und anschließend in 154 LTCS sowie 3.359 krebsfreien Teilnehmern aus der MESA-Studie repliziert. Die Altersbeschleunigung (CaPACAccel) wurde als Residualwert aus der Regression des vom Modell vorhergesagten Alters auf das tatsächliche chronologische Alter definiert, wodurch das biologische Alterungssignal unabhängig vom tatsächlichen Lebensalter isoliert wird.

Bei ARIC-LTCS war jede Zunahme von CaPACAccel um eine Standardabweichung nach vollständiger Adjustierung für Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Studienzentrum, Bildungsgrad, BMI, Rauchen, Alkohol, Aspirineinnahme, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und eGFR mit einem um 42 % höheren Risiko für die Gesamtmortalität assoziiert (HR 1,42; 95 %-KI 1,24–1,62; p<0,001). Die Replikation in MESA-LTCS zeigte einen noch stärkeren Effekt: HR 1,62 (95 %-KI 1,12–2,33; p=0,009). Krebstyp-spezifische Analysen in ARIC ergaben besonders starke Assoziationen bei Brustkrebsüberlebenden (HR 1,54; 95 %-KI 1,05–2,25; p=0,028) und Darmkrebsüberlebenden (HR 1,96; 95 %-KI 1,19–3,22; p=0,008). Entscheidend ist, dass CaPACAccel bei LTCS auch mit der krebsspezifischen Mortalität assoziiert war (HR 1,34; 95 %-KI 1,09–1,64; p=0,005) – nicht nur mit der Gesamtmortalität –, was darauf hindeutet, dass die Uhr krebsrelevante biologische Alterungsprozesse erfasst und nicht lediglich einen allgemeinen Gesundheitsverfall abbildet.

Im Vergleich zu zwei publizierten proteomischen Alterungsuhren – Lehalliers PAC (trainiert an einer überwiegend gesunden, weißen Bevölkerung) und Sathyans PAC (trainiert an einer ähnlichen Altersgruppe) – zeigte CaPAC bei LTCS eine überlegene Diskriminierungsfähigkeit, was mit der Hypothese übereinstimmt, dass das Training an krebsfreien Personen krebsbedingte Abweichungen bei Überlebenden präziser erfasst. CaPAC übertraf zudem CRP, den am häufigsten verwendeten Entzündungsmarker, in der Vorhersage der Mortalität bei LTCS, was darauf hindeutet, dass die Multi-Protein-Uhr alterungsrelevante Biologie jenseits von Entzündungsprozessen allein abbildet. Pathway-Analysen mithilfe der KEGG-Datenbank identifizierten Proteine in CaPAC, die mit Immunfunktion, Komplementaktivierung und Umbau der extrazellulären Matrix verknüpft sind – biologische Prozesse, die sowohl für das Altern als auch für die Krebsprogression relevant sind.

Die Studie hat bedeutsame Implikationen für die klinische Onkologie und die Langlebigkeitsmedizin. Eine validierte proteomische Alterungsuhr, die das Mortalitätsrisiko bei Krebsüberlebenden vorhersagt, könnte Onkologen und Internisten dabei helfen, Patienten zu stratifizieren, die Überwachungsintensität zu personalisieren und Kandidaten für aufkommende Anti-Aging-Therapien wie Senolytika oder andere Interventionen zu identifizieren, die auf die Hallmarks of Aging abzielen. Zu den Einschränkungen zählen unvollständige Stadieninformationen zum Zeitpunkt der Diagnose, die eine stadienkorrigierte Analyse für alle Krebsarten erschweren, das Beobachtungsdesign, das keine Kausalitätsschlüsse erlaubt, vergleichsweise geringe LTCS-Stichprobengrößen in MESA für Subgruppenanalysen sowie der Umstand, dass die Krebserfassung in MESA auf ICD-Codes aus Krankenhauseinweisungen beruhte und nicht auf Registerdatenabgleich, was ambulant diagnostizierte Fälle möglicherweise nicht erfasst. Dennoch stärkt die Konsistenz der Befunde über zwei ethnisch diverse Kohorten hinweg das Vertrauen in die breite Anwendbarkeit der Uhr.