Personalisiertes BCL2-Targeting durchbricht Medikamentenresistenz bei Melanom

**Warum das wichtig ist:** Etwa 50 % der metastasierten Melanome tragen BRAF-V600-Mutationen, und die Kombination aus Dabrafenib (BRAFi) und Trametinib (MEKi) gilt als Standardtherapie. Dennoch entwickeln ~80 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren eine erworbene Resistenz, und die Wirksamkeit einer Immuntherapie ist nach vorherigem Fortschreiten unter BRAFi+MEKi vermindert. Für diese Patientengruppe gibt es derzeit keine zugelassenen zielgerichteten Therapien, was einem erheblichen ungedeckten klinischen Bedarf entspricht.

**Was untersucht wurde:** Das Forschungsteam charakterisierte die Expression von BCL2-Familienproteinen – BCL2, BCL-xL, BCL2A1 und MCL1 – in TCGA-Melanomkohorten sowie in 173 molekular annotierten Melanom-PDX-Modellen, die aus Patientenbiopsien gewonnen wurden, die bei Progression unter BRAFi oder BRAFi+MEKi entnommen worden waren. Anschließend wurden In-vivo-Arzneimitteltests mit Navitoclax (BCL2/BCL-xL-Inhibitor) oder Venetoclax (reiner BCL2-Inhibitor) in Kombination mit Dabrafenib+Trametinib an einem großen Panel erworbener Resistenz-PDXs durchgeführt. Immunhistochemische Untersuchungen an gematchten Tumorbiopsien von Patienten vor und nach der Behandlung bestätigten eine BCL2-Hochregulierung nach zielgerichteter Therapie.

**Wichtigste Erkenntnisse:** BCL2 und MCL1 zeigten unter den vier anti-apoptotischen Proteinen die höchste und heterogenste Expression – sowohl in Patienttumoren als auch in PDX-Modellen. Die BCL2-Proteinspiegel waren in Patientumoren nach Behandlung mit Vemurafenib oder Dabrafenib+Trametinib signifikant hochreguliert. Im In-vivo-PDX-Testing induzierte die Ergänzung von BRAFi+MEKi durch BCL2-Inhibitoren Tumorremissionen in einer definierten Untergruppe resistenter Modelle. Eine hohe basale BCL2-Expression war ein positiver Prädiktor für das Ansprechen auf die Dreifachkombination, während eine hohe basale MCL1-Expression Resistenz vorhersagte. Funktionelle MCL1-Überexpressionsstudien bestätigten die ursächliche Rolle von MCL1 bei der Resistenz. Entscheidend ist, dass die Kombination eines MCL1-Inhibitors mit BRAFi+MEKi die MCL1-vermittelte Resistenz überwand – und diese Dreifachkombination darüber hinaus im Vergleich zum MCL1-Inhibitor allein die mit MCL1-Inhibitoren assoziierten Marker der Kardiotoxizität reduzierte, was ein zentrales Sicherheitsproblem dieser Wirkstoffklasse darstellt.

**Implikationen:** Die Ergebnisse unterstützen einen personalisierten, Biomarker-gesteuerten Ansatz: Patienten mit erworbener BRAFi+MEKi-Resistenz, deren Tumoren eine hohe BCL2-Expression aufweisen, könnten von der Hinzunahme von Navitoclax oder Venetoclax profitieren, während jene mit hoher MCL1-Expression möglicherweise Kandidaten für eine MCL1-Inhibitor-Kombination sind. Der Befund zur Minderung der Kardiotoxizität ist besonders translational bedeutsam, da die kardiale Sicherheit ein wesentliches Hindernis für die Entwicklung von MCL1-Inhibitoren darstellt.

**Einschränkungen:** Sämtliche Wirksamkeitsdaten stammen aus präklinischen PDX-Modellen; klinische Studienergebnisse werden nicht präsentiert. PDX-Modellen fehlt ein intaktes immunologisches Mikromilieu, das reale Therapieantworten beeinflussen kann. Die spezifischen Schwellenwerte für BCL2 und MCL1, die eine „hohe" Expression definieren, bedürfen der klinischen Validierung.