Kombination aus BCL-2- und mTOR-Inhibitoren zielt auf PIK3CA-mutanten kolorektalen Krebs ab

PIK3CA-Mutationen treten in bis zu 18 % der kolorektalen Karzinome auf und aktivieren den nachgeschalteten AKT- und mTOR-Signalweg, der das Zellüberleben, die Proliferation und die Apoptoseresistenz fördert. Trotz klinischen Interesses hat kein PI3K-Signalweginhibitor die FDA-Zulassung für kolorektale Karzinome als Standardtherapie erhalten, und die Resistenz gegenüber PI3K/mTOR-Inhibitoren als Einzelwirkstoff war in mehreren Studien ein anhaltender Hindernisfaktor. Der NCI-MATCH-Studienarm Z1F zeigte mit Copanlisib allein nur eine Gesamtansprechrate von 16 % und unterstreicht damit den dringenden Bedarf an wirksamen Kombinationsstrategien.

Um Wirkstoffe zu identifizieren, die die Aktivität von Copanlisib steigern, entwickelten die Prüfärzte ein neuartiges Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening unter Verwendung mausabgeleiteter Krebsorganoide (MDCOs) aus Apc/Pik3ca-Mäusen mit Mutation. Ein Panel aus 96 Krebstherapeutika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurde sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit Copanlisib (200 nmol/L) getestet. Das Screening umfasste mehrere Analysemethoden: relative Veränderung des Organoid-Durchmessers, ein visuelles Ansprechbewertungssystem, der prozentuale Anteil eliminierter Organoide pro Well sowie der statistische Vergleich mit Copanlisib als Einzelwirkstoff. Navitoclax (ABT-263), ein BH3-Mimetikum, das BCL-2, BCL-xL und BCL-w hemmt, erwies sich über alle Analyseparameter hinweg als führender Kandidat.

Die Kombination von Navitoclax mit PI3K/mTOR-Inhibitoren wurde anhand einer umfassenden Reihe präklinischer Modelle validiert. In vitro steigerte die Kombination die Apoptose (gemessen anhand von gespaltenem Caspase-3/7) in PIK3CA-mutierten kolorektalen Karzinomzelllinien und Organoiden im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen signifikant. In vivo zeigten Maus-Xenograft- und genetisch veränderte Mausmodelle, die mit Navitoclax plus Dactolisib, Sapanisertib oder Copanlisib behandelt wurden, eine signifikant stärkere Tumorreduzierung als die Einzelwirkstoffe, wobei in den Kombinationsgruppen eine Hemmung des Tumorwachstums und eine Tumorregression beobachtet wurden. Die murine Koloskopie bestätigte eine geringere Luminalokklusion bei den behandelten Tieren.

Um zu bestimmen, welches BCL-2-Familienmitglied die Antwort steuert, testeten die Forschenden selektive Inhibitoren: Venetoclax (BCL-2-spezifisch) und WEHI-539 (BCL-xL-spezifisch). Die BCL-xL-Hemmung reproduzierte die mit Navitoclax beobachtete Verstärkung, während die BCL-2-Hemmung allein dies nicht tat, womit BCL-xL als primäres Ziel identifiziert wurde. Studien mit patientenabgeleiteten Krebsorganoiden (PDCOs) an einem Panel mit unterschiedlichen Mutationsprofilen stützten diese Befunde weiter. Wichtig ist, dass PDCOs mit gleichzeitigen KRAS-Mutationen eine verminderte Sensitivität gegenüber der Kombination zeigten, was den KRAS-Status als potenziellen Resistenzbiomarker nahelegt.

Diese Ergebnisse liefern eine starke mechanistische und translationale Grundlage für die Kombination von mTORC1/2- und BCL-xL-Inhibitoren bei PIK3CA-mutierten kolorektalen Karzinomen. Die Studie hebt das Hochdurchsatz-Screening auf OrganoiDbasis als leistungsstarkes Werkzeug zur Identifizierung klinisch umsetzbarer Kombinationstherapien hervor und weist darauf hin, dass BCL-xL-selektive Inhibitoren gegenüber Navitoclax zur Vermeidung der On-Target-Plättchentoxizität vorzuziehen sein könnten.