Neue gehirngängige CD38-Inhibitoren könnten NAD+ steigern, um Neurodegeneration zu bekämpfen

NAD+ ist ein kritisches Coenzym im zellulären Energiestoffwechsel und der DNA-Reparatur, und sein altersbedingter Rückgang ist eng mit Neurodegeneration und kognitiver Beeinträchtigung verknüpft. CD38, eine multifunktionale Ektoenzym, die in Hirnregionen wie dem Striatum und Hippocampus reichlich exprimiert wird, ist einer der primären Verbraucher von NAD+ in Säugetiergeweben. Die Hemmung von CD38 hat sich daher als vielversprechende Strategie herauskristallisiert, um NAD+-Spiegel im alternden Gehirn wiederherzustellen und möglicherweise neurodegenerative Prozesse zu verlangsamen oder umzukehren.

Das Forschungsteam von Cerevance Limited arbeitete gemeinsam mit Partnern bei WuXi Apptec, Evotec und Beactica Therapeutics an einer rationalen, strukturgestützten medizinalchemischen Kampagne zur Identifizierung hirngängiger niedermolekularer CD38-Inhibitoren. Ausgehend von einer initialen Verbindungsreihe optimierte das Team systematisch Wirkstärke, Selektivität und arzneimittelähnliche Eigenschaften – insbesondere die Penetration der Blut-Hirn-Schranke (BHS), die eine große Herausforderung für ZNS-gerichtete Therapeutika darstellt.

Das Ergebnis dieser Bemühungen war CVN14, das als wirksam, selektiv gegenüber Off-Targets und hirngängig mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften beschrieben wird, die für fortgeschrittene präklinische Studien geeignet sind. Die Verbindung zeigte die Fähigkeit, die enzymatische Aktivität von CD38 zu hemmen, was voraussichtlich zu einer messbaren NAD+-Erhöhung im Hirngewebe führen wird – dem zentralen nachgeschalteten pharmakodynamischen Endpunkt für diese Wirkstoffklasse.

Von besonderer Bedeutung ist, dass die Autoren die erste hochauflösende Röntgenkristallstruktur von CVN14 in Komplex mit CD38 und ADPR (Adenosindiphosphatribose), dem enzymatischen Produkt der NAD+-Hydrolyse, gelöst haben. Diese Strukturdaten zeigten, dass CVN14 auf unkompetitive Weise bindet – das heißt, es interagiert bevorzugt mit dem Enzym-Produkt-Komplex anstatt mit dem freien Enzym. Diese mechanistische Erkenntnis ist wichtig für das Verständnis, wie Inhibitoren der nächsten Generation weiter optimiert werden können, und für die Vorhersage der In-vivo-Wirksamkeit.

CVN14 ist als molekulare Werkzeugverbindung konzipiert, um die CD38-Biologie in Neurodegenrationsmodellen zu untersuchen. Die offengelegten strukturellen und pharmakologischen Daten bilden eine solide Grundlage für die Entwicklung verbesserter hirngängiger CD38-Inhibitoren für den potenziellen therapeutischen Einsatz bei Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und altersbedingtem kognitiven Abbau.