Netzwerk-Metaanalyse ermittelt wirksamste Medikamente zur Reduktion von Leberfett bei MASH

Metabolic-Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) ist eine progrediente entzündliche Lebererkrankung, die zu steigenden Raten von Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom und leberbedingter Mortalität führt. Da zahlreiche pharmakologische Wirkstoffe gleichzeitig in klinische Studien eintreten, benötigen Kliniker und Studiendesigner dringend Vergleichsdaten darüber, welche Wirkstoffe das Leberfett – ein validierter Surrogatmarker für das Therapieansprechen – am wirksamsten reduzieren, ohne auf invasive Leberbiopsien angewiesen zu sein.

Diese Studie fasste Daten aus 39 randomisierten kontrollierten Studien der Phasen II–IV (3.311 Teilnehmer, Durchschnittsalter ~53 Jahre) zusammen, die durch systematische Recherchen in MEDLINE und Embase bis Dezember 2023 identifiziert wurden. Die Forscher verwendeten eine Bayesianische Netzwerk-Metaanalyse, um die relative Wirksamkeit von 41 verschiedenen Interventionen – einschließlich Mono- und Kombinationstherapien – bei der Reduktion des Leberfetts, gemessen mittels MRT-Protonen-Dichte-Fettfraktion (MRI-PDFF), zu schätzen. Der primäre Endpunkt war die absolute MRI-PDFF-Veränderung; der sekundäre Endpunkt war das Erreichen eines relativen Rückgangs von ≥30 %, einem Schwellenwert, der mit der histologischen Auflösung von MASH assoziiert ist. SUCRA-Werte (Surface under the cumulative ranking curve) rankten die Wahrscheinlichkeit jeder Behandlung, die beste zu sein.

Zum primären Zeitpunkt nach 24 Wochen führten Aldafermin (SUCRA: 83,65) und Pegozafermin (SUCRA: 83,46) – beides FGF21-Analoga – das Ranking hinsichtlich der absoluten MRI-PDFF-Reduktion an, gefolgt von Pioglitazon (SUCRA: 71,67). Aldafermin reduzierte den MRI-PDFF gegenüber Placebo um etwa 6,64 Prozentpunkte, Pegozafermin um 6,60 Punkte. Bemerkenswert ist, dass Colesevelam und Sitagliptin im Vergleich zu Placebo mit einem statistisch höheren MRI-PDFF assoziiert waren, was auf einen möglichen Schaden oder eine Unwirksamkeit hindeutet. Nach 12 Wochen rangierte Efruxifermin (ein weiteres FGF21-Analog) an erster Stelle (SUCRA: 97,89) mit einer bemerkenswerten Reduktion von 14,4 Prozentpunkten. Nach 48 Wochen rangierte die Kombination Cilofexor–Firsocostat an erster Stelle (SUCRA: 82,65). Beim sekundären Endpunkt eines MRI-PDFF-Rückgangs von ≥30 % nach 24 Wochen führten Efinopegdutid (GLP-1/GIP-Dual-Agonist, SUCRA: 67,02), Semaglutid in Kombination mit Firsocostat (SUCRA: 62,43) und Pegbelfermin (SUCRA: 61,68) das Ranking an.

Diese Ergebnisse heben FGF21-Analoga und Inkretin-basierte Therapien als konsistent bestplatzierten Wirkstoffe über Zeitpunkte und Endpunkte hinweg hervor. Die Überlegenheit bestimmter Kombinationen gegenüber Monotherapien – insbesondere Semaglutid plus Firsocostat – unterstützt die Hypothese, dass multi-mechanistische Therapieregimes, die sowohl den Lipidstoffwechsel als auch Entzündungsprozesse adressieren, additive Vorteile erzielen könnten. Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Daten direkt zur Berechnung von Stichprobengrößen und zur Auswahl von Behandlungsarmen für künftige Phase-III-Studien herangezogen werden können.

Mehrere Einschränkungen relativieren die Interpretation. Das Netzwerk basiert überwiegend auf Phase-II-Studien mit begrenzten Stichprobengrößen, und die meisten Medikamentenvergleiche stützten sich auf eine einzige Studie, was eine formale Bewertung des Publikationsbias ausschließt. Unterschiede in den Ausgangscharakteristika der Patienten, im Schweregrad der Erkrankung und in der Studiendauer führen zu klinischer Heterogenität. Darüber hinaus ist die MRI-PDFF-Reduktion, obwohl validiert, ein Surrogatendpunkt; bestätigende Belege, die diese Rankings mit harten klinischen Endpunkten wie Fibroseregresssion oder hepatischer Dekompensation verknüpfen, stehen noch aus.