Welches MASH-Medikament wirkt am besten? Netzwerk-Metaanalyse bewertet 26 Therapien

Metabolic-Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) entwickelt sich weltweit zunehmend zu einer der Hauptursachen für Leberzirrhose und leberbezogene Sterblichkeit, doch bis vor Kurzem hatte nur ein einziges Medikament – Resmetirom – eine behördliche Zulassung erhalten. Die Vielzahl klinischer Studien der späten Phase, die auf unterschiedliche Wirkmechanismen abzielen, machte es dringend erforderlich zu verstehen, wie diese Wirkstoffe im direkten Vergleich abschneiden – insbesondere da die meisten Studien nur einen Vergleich mit Placebo vorsehen.

Forschende der UCSD, der National University of Singapore und weiterer beteiligter Institutionen führten eine vorregistrierte bayesianische Netzwerk-Metaanalyse durch, bei der PubMed und Embase für den Zeitraum von Januar 2020 bis Dezember 2024 durchsucht wurden. Sie identifizierten 29 geeignete randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit 9.324 Patienten mit biopsiegesicherter MASH. Die co-primären Endpunkte waren eine Fibrose-Verbesserung um ≥1 Stadium ohne Verschlechterung der MASH sowie eine MASH-Remission ohne Verschlechterung der Fibrose. Die SUCRA-Analyse (Surface Under the Cumulative Ranking Curve) stufte alle 26 Interventionen ein, und das CINeMA-Framework bewertete die Evidenzsicherheit.

Hinsichtlich der Fibrosereduktion übertrafen acht Wirkstoffe Placebo signifikant: Pegozafermin (RR 3,46), Cilofexor+Firsocostat (RR 2,67), Denifanstat (RR 1,94), Survodutide (RR 1,86), Obeticholic acid (RR 1,85), Tirzepatide (RR 1,77), Resmetirom (RR 1,64) und Semaglutide (RR 1,51). Pegozafermin belegte den ersten Gesamtrang (SUCRA 79,92), gefolgt von den Kombinationsregimen Cilofexor+Firsocostat und Cilofexor+Selonsertib. Selonsertib als Monotherapie rangierte an letzter Stelle (SUCRA 11,38).

Bei der MASH-Remission ohne Verschlechterung der Fibrose übertrafen zwölf Wirkstoffe Placebo, wobei Pegozafermin (SUCRA 91,75), Survodutide (SUCRA 90,87) und Tirzepatide (SUCRA 84,70) die drei besten Platzierungen erzielten. Bemerkenswert ist, dass GLP-1-basierte Wirkstoffe – darunter Semaglutide, Liraglutide und Tirzepatide – bei histologischen Entzündungsendpunkten durchgehend gute Ergebnisse erzielten, während FGF21-Analoga (Pegozafermin, Efruxifermin) bei beiden Endpunkten starke Resultate zeigten. Resmetirom, der zugelassene THRβ-Agonist, platzierte sich im Mittelfeld, was das Potenzial für Kombinationstherapien oder Therapien der nächsten Generation unterstreicht.

Sensitivitätsanalysen, bei denen Studien mit hohem Verzerrungsrisiko ausgeschlossen und nach Studiendauer (unter vs. mindestens 52 Wochen) stratifiziert wurden, bestätigten die primären Befunde weitgehend. Die Autoren weisen darauf hin, dass die meisten Daten aus Phase-2b-Studien mit relativ kleinen Stichprobengrößen und kurzen Laufzeiten stammen und dass indirekte Vergleiche Annahmen zur Transitivität voraussetzen. Dennoch bietet diese Analyse die bisher umfassendste Rangfolge und kann die Planung von Kombinationstherapiestudien unmittelbar informieren.