Muscle-mTORC1 steuert die Proteinsynthese nach Mahlzeiten, nicht aber die Muskelgröße

Muskelabbau tritt im Alter und bei anderen Erkrankungen auf, und mTORC1 trägt zur Regulation der Muskelproteinsynthese und des Muskelwachstums bei. Sowohl Nahrungsaufnahme als auch Kontraktion aktivieren mTORC1 im Muskel, weshalb sich ihre jeweiligen Beiträge nur schwer voneinander trennen lassen. In dieser Studie wurde ein genetisches Mausmodell verwendet, um den Beitrag der durch Nahrungsaufnahme ausgelösten AKT-Signalübertragung über TSC2 isoliert zu untersuchen.

Die Forschenden erzeugten SkM-TSC2-5A-Mäuse, bei denen das endogene TSC2 in der Skelettmuskulatur durch eine humane TSC2-Mutante ersetzt wurde, der fünf AKT-Phosphorylierungsstellen fehlen. Kontrolltiere exprimierten humanes Wildtyp-TSC2. Die TSC2-Phosphorylierung an T1462 fehlte in der mutierten Skelettmuskulatur, blieb jedoch im Herzen erhalten, was die Spezifität für die Skelettmuskulatur stützt. Für die Proteinsynthese-Experimente wurde über Nacht gefastet, gefolgt von einer 2-stündigen Wiederfütterung; der Puromycin-Einbau wurde während der letzten 30 Minuten gemessen.

Die Wiederfütterung steigerte die Muskelproteinsynthese bei 2 Monate alten männlichen Kontrolltieren um etwa 54 % und bei 8 Monate alten männlichen Kontrolltieren um 25 %; bei den Mutanten waren diese Anstiege vollständig aufgehoben. Bei 2 Monate alten weiblichen Kontrolltieren zeigte sich ein Anstieg von etwa 64 %, der bei den Mutanten ebenfalls aufgehoben war. Bei 8 Monate alten Weibchen zeigte keiner der beiden Genotypen einen signifikanten fütterungsinduzierten Anstieg, obwohl die Mutanten sowohl im nüchternen als auch im wiedergefütterten Zustand eine geringere Synthese aufwiesen. In separaten Experimenten senkten eine AKT-Hemmung oder Rapamycin die postprandiale mTORC1-Signalübertragung und die Proteinsynthese auf das Niveau im nüchternen Zustand.

Die Mutanten zeigten eine verringerte mTORC1-Signalübertragung trotz erhaltener oder erhöhter AKT-Aktivierung. Die Aminosäurespiegel im Muskel waren ähnlich hoch oder höher als bei den Kontrolltieren, während die gemessenen glykolytischen Zwischenprodukte und Zwischenprodukte des TCA-Zyklus sowie die freien Fettsäuren ähnlich waren. Diese Befunde sprechen dagegen, dass grobe Veränderungen der intramuskulären Nährstoffverfügbarkeit die gestörte Signalantwort erklären.

Trotz des Verlusts der postprandialen Proteinsyntheseantwort zeigten die Mutanten keine Verringerung von Körpergewicht, fettfreier Masse, Muskelgewicht oder Muskelfasergröße. Die Expression atrophiebezogener Gene und der Ribosomengehalt blieben unverändert. Die kontraktionsinduzierte mTORC1-Aktivierung blieb erhalten. Die Autoren vermuten, dass alternative Signale wie die Kontraktion die Muskelgröße aufrechterhalten könnten; dies belegt jedoch nicht direkt den Mechanismus, der die Muskelmasse erhält.

Die Mutanten zeigten zudem eine verbesserte maximale Ausdauerleistung, ohne Veränderungen der Muskelkontraktionsfunktion, des Glykogengehalts oder des Fasertyps. Der Ausdauerphänotyp ging mit einem moderaten Anstieg des mitochondrialen Gehalts einher, eine Assoziation, die keine Kausalität belegt. Der vorliegende Auszug enthält keine geschlechtsspezifischen Ausdauerergebnisse, keine detaillierten Funktionsmessungen und weder das Ausmaß noch den Assay, auf denen der mitochondriale Befund beruht.

Diese Befunde betreffen bewegungsarme Mäuse mit einer bestimmten genetischen Veränderung und ein kontrolliertes Fasten-Wiederfütterungs-Protokoll. Sie belegen keine Auswirkungen auf das menschliche Altern, den Nahrungsproteinbedarf, den Zeitpunkt von Mahlzeiten oder das Training, und sie sollten nicht mit den Effekten einer Hemmung von mTORC1 selbst gleichgesetzt werden.